低体温療法を中心としたグリアの機能制御による新生児脳障害の包括的な新規治療戦略

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07830
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 垣田 博樹 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (40528949)
• 研究分担者: 竹下 覚 愛知医科大学, 医学部, 講師 (20715875) ; 山田 恭聖 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60405165) ; 青山 峰芳 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (70363918)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 新生児低酸素性虚血性脳症 / 脳室周囲白質軟化症 / グリア / 神経炎症 / エリスロポエチン / 低体温療法

研究実績の概要

新生児の後遺症なき生存を阻む大きな壁は脳障害である。近年、低体温療法は新生児低酸素性虚血脳症（HIE）における治療法として確立した。しかし、その効果は限定的であり、低体温療法を強力に補完または新たな治療法の確立は喫緊の課題である。申請者らはこれまでに、細胞培養において低体温療法の脳保護効果はグリアが分泌するエリスロポエチン（EPO）を介し、さらにEPOの発現調節にAMP-activated protein kinase が関与することを明らかにした。これらの研究成果を発展させ、本研究ではグリアを用いた基礎研究で、低体温療法の脳保護メカニズムのさらなる解明、新規補完治療法の開発を行った。さらにグリアの機能を制御することで、成熟児におけるHIEのみならず、低体温療法が施行困難な未熟児の脳室周囲白質軟化症(PVL)も含めた包括的な新生児脳障害の治療成績を向上させることを目指し研究を行った。
HIEモデルラット、PVLモデルラットにおいてもAMP-activated protein kinase 介した、内因性EPOの発現が脳障害を抑制することが明らかになった。また神経炎症に主として関与している、ミクログリアにおいては、TRPV4-AMPK-NFkBを介しての神経炎症抑制により神経保護効果を発揮することを発揮することを明らかにした。
本研究成果によって、HIEの治療成績の向上、補完する新規治療法の開発につながると考えた。さらにこのメカニズムの解明により、低体温状態にすることが困難でその治療法がない未熟児のPVLの治療にも応用できると考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Hypothermia Attenuates Neurotoxic Microglial Activation via TRPV4. (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Toriuchi K, Mimoto R, Aoki H, Kakita H, Suzuki Y, Takeshita S, Tamura T, Yamamura H, Inoue Y, Hayashi H, Yamada Y, Aoyama M
  • 雑誌名: Neurochem Res. 巻: 49 ページ: 800-813
  • DOI: 10.1007/s11064-023-04075-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMPK activators suppress cholesterol accumulation in macrophages via suppression of the mTOR pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Owaki R, Aoki H, Toriuchi K, Inoue Y, Hayashi H, Takeshita S, Kakita H, Yamada Y, Aoyama M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 432 ページ: 113784
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2023.113784.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 低温状態はTRPV4を介してミクログリアの活性を抑制し神経保護効果を発揮する (2023)
  • 著者名/発表者名: 垣田博樹
  • 学会等名: 第67回日本成育新生児学会