HGFクラスターエフェクトによる治療戦略-壊死性腸炎の救世主になり得るか？

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07867
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 新山 新 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (50404520)
• 研究分担者: 家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359) ; 松久保 眞 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00528036) ; 鳥飼 源史 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00535635) ; 大西 峻 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10614638) ; 矢野 圭輔 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (30757919) ; 加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420) ; 杉田 光士郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50781514) ; 中目 和彦 宮崎大学, 医学部, 講師 (70448570) ; 町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 壊死性腸炎 / 肝細胞増殖因子 / ラットモデル

研究実績の概要

壊死性腸炎(necrotizing enterocolitis:NEC)は新生児、特に低出生体重児に発症する腸管の未熟性、感染等を原因とする腸管壊死を伴う疾患で、発症すれば高率な死亡率(約40%)を有する重篤な新生児外科疾患である。特に欧米では低出生体重児の約10％に発症すると報告され、その発症予防と治療は重要な臨床課題である。近年本邦においても早産児・低出生体重児の出生数は増加しており、それに伴い生存率を高めるだけでなく、intact survival(後遺症なき生存)が目指されている。今回我々が着目した肝細胞増殖因子（HGF）は肝細胞増殖を強力に促進する物質であり、主に劇症肝炎など重篤な疾患への治療薬としてその臨床応用
が期待されている。特異的受容体c-Metを介して、肝細胞などの上皮細胞以外の組織に対しても細胞増殖、細胞遊走、抗アポトーシス、抗線維化などの多彩な生理作用を発揮し、多くの組織の再生因子あるいは修復因子として効果を発揮すると考えられている。本研究は確立したNECラットモデルを用いて、HGFのもつ再生因子あるいは修復因子としての作用のNEC予防・治療効果を検証することで、NECの発症根絶を目指した新生児のintact survivalの改善を目的とするものである。NECモデル作成には低酸素刺激と人工乳を用いるが、NECモデルでは人工乳によるIL6やTNFαなどの炎症性サイトカインの上昇を認めることが分かった。現在
発症家庭における腸管粘膜の血流やタイトジャンクションの変化を調査しており、発症前におけるHGFの治療ターゲットを広く探求している状況である

研究成果

• [雑誌論文] Superiority of Intestinal Adaptation by Hepatocyte Growth Factor in the Jejunum: An Experimental Study in a Short-Bowel Rat Model (2024)
  • 著者名/発表者名: Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Onishi Shun、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Masakazu Murakami、Harumatsu Toshio、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 巻: 59 ページ: 627～633
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2023.11.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential mechanisms underlying the effect of hepatocyte growth factor on liver injury in short bowel syndrome model rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugita Koshiro、Yano Keisuke、Matsukubo Makoto、Iwamoto Yumiko、Ogata Masato、Takada Lynne、Kedoin Chihiro、Murakami Masakazu、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Kawano Takafumi、Muto Mitsuru、Kumagai Kotaro、Ido Akio、Kaji Tatsuru、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 40 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05593-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Does protocol miconazole administration improve mortality and morbidity on surgical necrotizing enterocolitis? (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugita Koshiro、Muto Mitsuru、Murakami Masakazu、Yano Keisuke、Harumatsu Toshio、Onishi Shun、Yamada Koji、Yamada Waka、Matsukubo Makoto、Kawano Takafumi、Machigashira Seiro、Torikai Motofumi、Ishihara Chie、Tokuhisa Takuya、Ibara Satoshi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 39 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00383-023-05390-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Superiority of intestinal adaptation by hepatocyte growth factor in the jejunum: An experimental study in a short-bowel rat model (2023)
  • 著者名/発表者名: Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Shun Onishi, Yumiko Iwamoto, Masato Ogata, Lynne Takada, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Akio Ido, Tatsuru Kaji, Satoshi Ieiri
  • 学会等名: PAPS2023
  • 国際学会
• [学会発表] POTENTIAL MECHANISMS UNDERLYING THE EFFECT OF HEPATOCYTE GROWTH FACTOR ON LIVER INJURY IN SHORT BOWEL SYNDROME MODEL RATS (2023)
  • 著者名/発表者名: Koshiro Sugita, Keisuke Yano, Makoto Matsukubo, Yumiko Iwamoto, Masato Ogata, Lynne Takada, Chihiro Kedoin, Masakazu Murakami, Toshio Harumatsu, Shun Onishi, Takafumi Kawano, Mitsuru Muto, Kotaro Kumagai, Akio Ido, Tatsuru Kaji, Satoshi Ieiri
  • 学会等名: 36th International symposium on pediatric surgical research
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞増殖因子は短腸症候群の Therapeutic Agent となるか？-疾患モデルラットの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 加治 建, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 松久保 眞, 川野 孝文, 武藤 充, 井戸 章雄, 家入 里志
  • 学会等名: 第60回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] 壊死性腸炎に対するミコナゾール予防投与の検証―救命率と神経学的予後を改 善させうるか？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉田 光士郎, 武藤 充, 村上 雅一, 矢野 圭輔, 春松 敏夫, 大西 峻, 松久保 眞, 川野 孝文, 鳥飼 源史, 石原 千詠, 徳久 琢也, 茨 聡, 家入 里志
  • 学会等名: 第 39 回 日本小児外科学会秋季シンポジウム
• [学会発表] 肝細胞増殖因子(HGF)は短腸症候群の治療薬になりうるか? 短腸モデルラットでの研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉田 光士郎, 矢野 圭輔, 加治 建, 西田 ななこ, 祁答院 千寛, 長野 綾香, 村上 雅一, 春松 敏夫, 大西 峻, 川野 孝文, 武藤 充, 熊谷 公太郎, 井戸 章雄, 家入 里志
  • 学会等名: 第123回日本外科学会定期学術集会