糖脂質代謝異常にフォーカスした多層オミックス解析による糖尿病関連肝発癌機構の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07896
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 相方 浩 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (30403512)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肝癌 / 非ウイルス性 / 糖尿病 / 生活習慣病

研究実績の概要

肝癌患者の多くは、HBVやHCVの持続感染を背景としていたが、近年は非B非C肝癌が増加している。これまで我々は、非B非C型肝癌症例には糖・脂質代謝異常を有する症例や背景にNAFLD/NASHなどの生活習慣病を合併している症例が多いことを報告してきたが、糖尿病、生活習慣病患者における肝発癌リスク因子は、いまだ不明であり、肝発癌高リスク症例を効率的に囲い込むスクリーニング法は確立されていないのが現状である。ヒトゲノム、がんゲノム、エピゲノム、トランスクリプトを網羅的に研究してきても、これまで十分に明らかにすることができなかった非ウイルス性肝発癌機構について、本研究では、糖・脂質代謝異常に関連の深いメタボローム、リピドーム、そしてメタゲノム情報を追加して、これまでに蓄積された複数のオミックス情報を統合することで、その一端を明らかにすることを目指す。ひいては、高リスク群の囲い込みに有用なバイオマーカー同定など、臨床応用に資する成果の創出を目指す。初年度は、解析対象症例・検体の選定を行った。2型糖尿病を有する症例につき、脂肪肝の有無、肝癌の有無で群別される4群である。また、それら対象症例の糞便検体を収集して、DNAを抽出した。抽出したDNAを用いて、順次、腸内細菌叢解析を進めている。具体的には、PCR反応で16S rRNAの標的配列を増幅し、次世代シークエンサーで塩基配列を決定する。可変領域の相同性を細菌データベースの参照配列に照らし、分類・同定を行い、組成比を評価した。さらに、血液検体を質量分析装置にかけて、メタボロミクス解析およびリピドミクス解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

糖尿病を有し、脂肪肝および肝癌の有無で群別される対象症例について、選定を行い、臨床情報についてデータクリーニングを行った。また、糞便検体を収集しており、収集した糞便検体については、順次、DNA抽出～16S rRNA解析へと進めている。さらに、血液検体については質量分析装置を用いて、糖代謝・脂質代謝に主眼を置いた代謝物の解析を進めている。現在のところ、予定通りの進捗状況である。

今後の研究の推進方策

引き続き、16S rRNA解析とメタボロミクス解析・リピドミクス解析を行う。出力されたデータについては、まずはそれぞれ単層での解析を進める。群間比較を基本として、主成分分析や階層・非階層クラスター分析など多変量解析の手法を用いて探索的な検討も行う。最終的には、過去の研究あるいは本研究により得られた単層データについて、各層の相関関係を基本として、ネットワーク解析による情報の統合・集約を試みるトランスオミックス解析を行う。糖尿病患者における、発癌あるいは担癌状態に寄与する糖代謝・脂質代謝の異常について、トランスオミックスネットワークモデルを構築した上で、独立した症例群での検証を行う。肝癌高リスク群の囲い込みに有用なバイオマーカーの同定を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Increasing incidence of non-HBV- and non-HCV-related hepatocellular carcinoma: single-institution 20-year study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaoki Y, Hyogo H, Ando Y, Kosaka Y, Uchikawa S, Nishida Y, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Ono A, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Okamoto W, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Miki D, Imamura M, Takahashi S, Chayama K, Aikata H.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 21 ページ: 306
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01884-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy Combined with Radiation Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma with Tumor Thrombosis of the Main Trunk or Bilobar of the Portal Vein. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Y, Kimura T, Kawaoka T, Ogawa Y, Amioka K, Naruto K, Yoshikawa Y, Kikukawa C, Suehiro Y, Yamaoka K, Ando Y, Uchikawa S, Morio K, Nakahara T, Murakami E, Takahashi S, Tsuge M, Hiramatsu A, Imamura M, Chosa K, Awai K, Nagata Y, Chayama K, Aikata H.
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 10 ページ: 151-160
  • DOI: 10.1159/000513706. Epub 2021 Feb 24.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非B非C型肝細胞癌における臨床的特徴とスクリーニングにおけるFIB4-indexの可能性について (2021)
  • 著者名/発表者名: 長沖祐子、相方 浩
  • 学会等名: 第57回日本肝癌研究会