研究課題
メタボリック症候群の肝臓表現型「非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)」の病態には鉄が関与している。本研究では、非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)におけるマクロファージ由来の鉄ストレスの役割について検討した。マクロファージ特異的フェリチン欠損マウス（KO）と対照群の野生型マウス（WT）を用いて、高脂肪食／四塩化炭素／ブドウ糖ショ糖負荷によるNASHモデルを作成して正常試料群（ND）と比較した。体重増加に差はみられなかったものの、NASHの肝臓重量増加は、WTに比べてKOでは軽度であった。病理組織によるNASとfibrosis scoreの増加もKOで軽減されていた。炎症性サイトカインと線維化の遺伝子発現は、NASH WTで増加したが、KOでその程度は軽度であった。酸化ストレス脂質過酸化４HNEのウエスタンブロット、免疫組織化学ともにNASH WTで増加したが、KOでは抑制された。NASHでのマクロファージ浸潤増加とCLS形成もKOで軽減された。線維化経路と炎症性経路の活性化もKOで抑制された。NASHの肝臓脂肪酸取り込み・脂質蓄積に関わる遺伝子発現変化はKOマウスで是正された。NASH WTでは85が%肝がんを呈したが、NASH KOでは60%であり、腫瘍数、最大腫瘍径はKOで低値であり、腫瘍マーカーAFP発現もKOで軽度であった。また、腹腔内マクロファージのRNA-seq解析では、KOのマクロファージでは抗酸化経路、脂質代謝に関与する遺伝子発現が多く含まれていた。以上より、マクロファージ鉄のNASH病態進展への関与と治療標的となることが示唆された。
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