| 研究課題/領域番号 |
21K07922
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 教授 (20317382)
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| 研究分担者 |
今 一義 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398672)
山科 俊平 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30338412)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD） / メタボリックシンドローム / 非アルコール性脂肪肝炎（NASH） / 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） / サイトカイン・ストーム / リポポリサッカライド（LPS） / エンドトキシン・ショック / 細胞死 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、メタボリックシンドロームと関連の深い代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD）の肝病態進展メカニズム解析に加えて、COVID-19など多くの急性疾患の予後に深く関与するサイトカイン・ストームの発生に与える影響を解明することを目的としている。前年度より、メタボリックシンドロームのモデル動物であるKK-Ayマウスでは高脂肪食（HFD）負荷によりエンドトキシン（LPS）肝障害が増悪し、致死率も有意に高まることを明らかにしてきた。そこで今年度はKK-AyマウスにおけるLPS投与後の肝内サイトカイン発現動態について検証した。肝内のTNFαおよびIL-1βmRNA発現はLPS投与1時間後をピークに上昇するが、HFD摂餌KK-Ayマウスではそのピーク値が有意に高値になることが判明した。LPS投与後に生じる肝組織中のF4/80陽性マクロファージの集積が高脂肪食摂餌群でより顕著であり、肝内CXCL2およびCXCL10などのケモカイン発現亢進も認められた。これらの事象より、サイトカイン・ストームの惹起がLPS肝障害増悪および致死率上昇に関与していることが確認された。さらに、LPS感受性亢進の成因として、HFD摂餌KK-AyマウスではLPS投与前から肝組織中のCD14発現亢進およびLPS-binding protein（LBP）mRNA発現誘導が認められることが明らかになった。実際、HFD摂餌によりKK-AyマウスではLPS未投与でもIL-6 mRNA発現が著明に亢進しており、IL-6作動性に肝細胞でのLBP誘導を生じていると考えられた。これらの変化はコントロールのC57Bl/6マウスにHFDを摂餌させても生じないことから、KK-Ayマウスではメタボリックシンドロームを形成する遺伝的素因に加えてHFDで惹起される脂肪肝炎がLPS感受性増大に寄与していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではメタボリックシンドローム関連脂肪性肝疾患におけるサイトカインストーム誘発の成因を明らかにすることを主たる目的としているが、今年度の研究では、前年度に検証したHFD摂餌KK-AyマウスにおけるLPS感受性増大のメカニズムとして、脂肪肝炎に伴うIL-6誘導およびLBP発現亢進が寄与していることが明らかになっており、比較的順調な進捗と考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
KK-AyマウスにおけるHFD摂餌に伴うパターン認識受容体（PRR）発現動態およびLBP発現誘導のメカニズムについて解析を行う。また、HFD負荷により肝内発現亢進を認めたCD14およびLBP発現亢進について、単離細胞ないしセルラインを用いたin vitroでの解析を加える予定である。また、LPS投与後の肝細胞傷害については、アポトーシス以外の細胞死の関与についても引き続き検討を行う。さらに、免疫栄養アプローチによるLPS感受性低減の可能性について実験治療を試みる予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
LPS肝障害のメカニズム解析において、肝細胞死に関する詳細な解析の遂行が年度を跨いでおり、消耗品費の一部を次年度に繰り越して使用する必要が生じた。
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