非ウイルス性肝疾患でのオートファジーならびに封入体形成の意義

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07926
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 原田 大 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 細胞内封入体 / p62/SQSTM1 / 酸化ストレス / 小胞体ストレス / オートファジー / Nrf2

研究実績の概要

様々な疾患において細胞内にユビキチンと中間径線維の構成ペプチドからなる封入体が形成される。肝疾患においてはMallory-Denk体(MDB)と称されている。本研究では封入体が様々なストレスとp62からNrf2を介した反応への影響を検討した。肝癌由来培養細胞株のHuh7にプロテアソーム阻害剤(PI)であるALLNとepoxomicinを投与するとユビキチン、p62からなる封入体が形成された。封入体の形成された細胞では細胞内のユビキチン、p62とオートファジーマーカーのLC3-IIの発現が亢進していた。また、酸化ストレスと小胞体ストレスのマーカーであるHNE、HLEとXBP1の発現も亢進していた。封入体形成の抑制の影響をHDAC阻害剤のトリコスタチンと微小管脱重合剤であるノコダゾールで試みた。PIとこれらを同時投与すると封入体の形成は抑制され、封入体形成が抑制された細胞ではそれぞれのストレスは増悪した。p62は様々な作用を有している。なかでも重要な反応がKeap1-Nrf2経路への作用である。これはストレスへの抗酸化作用であるが、癌進展にも関与している。PIを投与した細胞ではNrf2の核での発現が亢進し、HO-1の発現が亢進してNrf2を介した抗酸化反応が起こっていた。封入体の形成を抑制した状態では核でのNrf2の発現とHO-1の発現が亢進していた。免疫染色では封入体のある細胞ではH0-1の発現が弱く、封入体のない細胞ではHO-1の発現が強かった。封入体の形成によりp62を介したNrf2の作用が制御されていた。
以上より封入体が、酸化ストレスと小胞体ストレスを軽減するとともに、p62を封入体内に隔離してp62-Nrf2経路への影響を調節していると考えられた。MDBを含む細胞内封入体は異常蛋白を隔離するのみでなく、様々な細胞の機能の調節に関与していた。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolic management after sustained virologic response in elderly patients with hepatitis C virus: A multicenter study (2023)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Amano K, Ide T, Isoda H, Honma Y, Morita Y, Yano Y, Nakamura H, Itano S, Miyajima I, Shirachi M, Kuwahara R, Ohno M, Kawaguchi T, Tsutsumi T, Nakano D, Arinaga-Hino T, Kawaguchi M, Eguchi Y, Torimura T, Takahashi H, Harada M, Kawaguchi T; SAKS Study Group
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/hepr.13993.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Interferon-Free Direct-Acting Antivirals on the Incidence of Extrahepatic Malignancies in Patients with Chronic Hepatitis C. (2023)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Shibata M, Morino K, Koya Y, Hayashi T, Ogino N, Kusanaga M, Oe S, Miyagawa K, Abe S, Tabaru A, Harada M
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 68 ページ: 685-698
  • DOI: 10.1007/s10620-022-07686-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspase-4 has a role in cell division in epithelial cells through actin depolymerization. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sumida K, Doi T, Obayashi K, Chiba Y, Nagasaka S, Ogino N, Miyagawa K, Baba R, Morimoto H, Hara H, Terabayashi T, Ishizaki T, Harada M, Endo M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.149394.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune hepatitis complicated by adult-onset Still's disease during treatment with tocilizumab: A case report from acute onset to recurrence. (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchihara D, Suzuki T, Koya Y, Tai M, Ichii O, Matsuhashi N, Ejiri Y, Kato T, Honma Y, Shibata M, Harada M.
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 11 ページ: e7530
  • DOI: 10.1002/ccr3.7530.
  • 査読あり
• [学会発表] 切除不能肝細胞癌患者におけるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ療法の安全性と有効性：他施設共同前向き観察研究（ELIXIR）－初期105例解析． (2023)
  • 著者名/発表者名: 加川 健弘、山下 竜也、中村 進一郎、澤田 康司、飯島 尋子、池田 公史、森口 理久、川村 祐介、鴨志田 敏郎、中尾 一彦、大川 和良、杉本 理恵、原田 大、山本 義也、飛田 博史、萩原 秀紀、沼田 和司、竹原 徹郎、山本 紘司、加藤 直也．
  • 学会等名: 第27回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] リアルワールドデータを用いた切除不応進行肝細胞癌への1st-lineアテゾリズマブ＋ベバシズマブとレンバチニブの比較 (2023)
  • 著者名/発表者名: 新開 敬、徳永 尭之、和田 幸之、柴田 道彦、佐々木 龍、釈迦堂 敏、伊藤 心二、八橋 弘、馬渡 誠一、杉本 理恵、桑代 卓也、前城 達次、岩尾 正雄、原田 大、中尾 一彦、平井 郁仁、吉住 明晴、井戸 章雄、下瀬 茂男、田中 靖人
  • 学会等名: 第27回日本肝がん分子標的治療研究会
• [学会発表] 当院における免疫チェックポイント阻害剤関連肝障害の現状 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、篠原 暢彦、秀島 宏典、草永 真志、宮川 恒一郎、本間 雄一、柴田 道彦、原田 大
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] De novoとB型慢性肝炎における核酸アナログ療法のHBV DNA減少効果の比較検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一、柴田 道彦、阿部 慎太郎、原田 大
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 銅・鉄代謝異常 (2023)
  • 著者名/発表者名: 原田 大
  • 学会等名: 第109回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝癌細胞に備わる小胞体ストレス応答へのsorafenibとlenvatinibの作用の相違点 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一、草永 真志、吉富 健悟、大江 晋司、宮川 恒一郎、原田 大
  • 学会等名: 第59回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 電子顕微鏡観察による晩発性皮膚ポルフィリン症における肝発癌機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本間 雄一、池見 雅俊、吉富 健悟、大江 晋司、宮川 恒一郎、柴田 道彦、原田 大
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子形態学会・学術集会
• [学会発表] 肝細胞における細胞内封入体の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大江 晋司、林 倫留、草永 真志、宮川 恒一郎、本間 雄一、原田 大
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子形態学会・学術集会
• [学会発表] MAFLDのSVR後発癌に対するインパクト (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐野 有哉、高橋 宏和、原田 大
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会西部会
• [図書] 血液症候群（第3版） (2023)
  • 著者名/発表者名: 原田 大、本間雄一、原田理子
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床