| 研究課題/領域番号 |
21K07933
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
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| 研究分担者 |
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝硬変 / 肝癌 / p62 / 脂肪酸代謝 |
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| 研究実績の概要 |
p62が肝細胞，脂肪細胞，マクロファージにのみ特異的に発現する（レスキューされる）組織細胞特異的p62レスキューマウスと全身p62遺伝子欠失マウス（p62-KO）に，60%高脂肪食（オリエンタル酵母）を4から16週間摂餌させ，NASH重症度を肝病理（steatosis, activity, fibrosis score; SAF score），血液生化学検査，肝組織のqPCR，immunoblot解析により評価した．この4系統のマウスは，いずれも高脂肪食摂餌によって野生型（WT）マウスよりも高度肥満を呈したが，4系の遺伝子型によって差は認められなかった．一方，p62-KO，脂肪細胞特異的p62レスキューマウス（p62-A res），マクロファージ特異的p62レスキューマウス（p62-Mres）は，高度の炎症線維化を伴う重症NASHへ進展したが，肝細胞特異的p62レスキューマウス（p62-H res）では，肝炎症，肝線維化が抑制され，NASHの進行が軽減していた．血液生化学検査でも，p62-H resではASTおよびALTの上昇が抑制され，qPCRでは，肝炎症および線維化シグナルが抑制されていた．また，脂質過酸化に関与するUCP-2の発現もp62-H resで低値であった．
ヒト肝臓標本を用いた解析では，p62の発現は肝炎症および肝硬変の高度な症例で発現が低下していた．また，患者情報との比較では，p62の発現と血小板数などの肝予備能との間に相関関係が認められた．しかしながら，これらの結果は，NASHに特異的ではなく，慢性C型肝炎においても同様の結果であった．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
遺伝子改変動物の実験は，ほぼ計画通りに進行している．今後も更なる解析を行う．
ヒト肝臓標本を用いた実験でも，標本の供給や患者情報の収集がほぼ完了し，免疫組織染色解析が進行している．
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| 今後の研究の推進方策 |
遺伝子改変マウスについては，脂肪酸代謝に着目し，解析を継続する．
細胞実験については，脂肪酸負荷による代謝の変化をp62の発現の有無によって比較し，p62の脂肪酸代謝における役割を探求する．
ヒト臨床標本を用いた解析では，p62の他，autophagy調節因子であるLC3などの免疫組織学的解析を計画する．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
使用を予定していた細胞実験について研究に多少の遅れが出たため，2021年度には使用することができなかった．このため，2022年度に細胞実験のための脂肪酸，細胞培養消耗品，解析消耗品に充てる計画である．
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