１型自己免疫性膵炎における自然免疫の役割と線維化のメカニズム

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07943
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 内田 一茂 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (40411516)
• 研究分担者: 池浦 司 関西医科大学, 医学部, 准教授 (50454608)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: IgG4 / 1型自己免疫性膵炎 / 自然免疫 / 線維化

研究実績の概要

1型自己免疫性膵炎を始めとするIgG4関連疾患は、血清IgG4が高値であること、標的臓器においてIgG4陽性形質細胞の浸潤、著名なリンパ球形質細胞の浸潤、striform fibrosiと呼ばれる著名な線維化、閉塞性静脈炎が特徴であり、本疾患はいずれも日本から発信された疾患概念である。我々は現在まで1型自己免疫性膵炎において獲得免疫反応についてはICOS陽性制御性T細胞IgG4産生に関与しており、ICOS陰性制御性T細胞が線維化に関与していることを見出した。この増加した制御性T細胞が病勢を抑えられない原因としては、細胞接着に重要なインテグリンを制御するMst-1に問題があり制御性T細胞がその制御機能を発揮できないことを突き止めた。さらに制御性B細胞(Breg)については、CD19+CD24highCD27+Bregが減少することが発症に関与し、CD19+CD24highCD38highBregは反応性に増加していることがわかった。また自然免疫反応においては、M2マクロファージと好塩基球の役割について明らかにしてきた。昨年度は患者末梢血中の自然リンパ球の動態について検討し、膵臓の慢性炎症においては２型もしくは3型自然リンパ球が深く関わっていることを見出した。しかしその他の自然免疫担当細胞が、患者末梢血においてどのようになっているかは未だ不明である。そこで自然リンパ球を除く自然免疫担当細胞をフローサイトメトリーを用いて解析した。データは既にほぼ収集し終わり、その解析を現在行なっている最中である。
本疾患においてはstoriform fibrosisが特徴であるが、この線維化は難治性の原因の一つとして挙げられている。我々の得られたデータと関係するICOS陰性制御性T細胞、さらにはM2マクロファージは線維化にも関与していることが知られている。そこで自然免疫担当細胞のデータ解析に並行して、本疾患の過去の膵切除標本におけるTGF-betaシグナルと免疫担当細胞の関係を解析すべく現在準備中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床的研究については順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

切除標本におけるTGF-betaシグナルの解析を行うとともに、動物モデルを用いた解析に取り組む予定。

次年度使用額が生じた理由

本年度は動物実験に用いるマウスに関する費用を使用しなかったため、次年度使用額が生じました。

研究成果

• [雑誌論文] Nationwide epidemiological survey of immunoglobulin G4-related disease with malignancy in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sumimoto K, Uchida K, Ikeura T, Hirano K, Yamamoto M, Takahashi H, Nishino T, Mizushima I, Kawano M, Kamisawa T, Saeki T, Maguchi H, Ushijima T, Shiokawa M, Seno H, Goto H, Nakamura S, Okazaki K; Research Committee for an Intractable Disease of IgG4-related disease.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: Online ahead of print. ページ: ー
  • DOI: 10.1111/jgh.15809.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical efficacy of azathioprine as maintenance treatment for autoimmune pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Nakase H, Tsuji Y, Nojima M, Shimizu K, Mizuno N, Ikeura T, Uchida K, Ido A, Kodama Y, Seno H, Okazaki K, Nakamura S, Masamune A.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 56 ページ: 869-880
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01817-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repeated Stimulation of Toll-Like Receptor 2 and Dectin-1 Induces Chronic Pancreatitis in Mice Through the Participation of Acquired Immunity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeo M, Nishio A, Masuda M, Aoi K, Okazaki T, Fukui T, Uchida K, Naganuma M, Okazaki K.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: Online ahead of print. ページ: ー
  • DOI: 10.1007/s10620-021-07186-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum free light chain assessment in type 1 autoimmune pancreatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikemune M, Uchida K, Tsukuda S, Ito T, Nakamaru K, Tomiyama T, Ikeura T, Naganuma M, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreatology. 巻: 21 ページ: 658-665
  • DOI: 10.1016/j.pan.2021.03.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of immunoglobulin IgG4-related sclerosing cholangitis: Comparison of cases with and without autoimmune pancreatitis in a large cohort. (2021)
  • 著者名/発表者名: Naitoh I, Kamisawa T, Tanaka A, Nakazawa T, Kubota K, Takikawa H, Unno M, Masamune A, Kawa S, Nakamura S, Okazaki K; collaborators.
  • 雑誌名: Dig Liver Dis. 巻: 53 ページ: 1308-1314
  • DOI: 10.1016/j.dld.2021.02.009.
  • 査読あり
• [学会発表] The immunological mechanisms involved in the pathophysiology of type 1 autoimmune pancreatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazushige Uchida.
  • 学会等名: 第4回IgG4関連疾患国際シンポジウム 第13回日本IgG4関連疾患学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The immunological mechanisms involved in the pathophysiology of type 1 autoimmune pancreatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田一茂、岡崎和一
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会 The 3rd JSGE Asian Session
  • 招待講演