腸内細菌叢と薬物動態を考慮した直接経口抗凝固薬の出血リスク層別化システムの確立

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07949
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 杉本 光繁 東京医科大学, 医学部, 教授 (80397398)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: DOAC / 腸内細菌 / 薬物動態学的関連因子 / H. pylori

研究実績の概要

抗血栓薬の内服者が急増している。抗血栓薬は脳循環器疾患の予防や治療の第一選択治療薬であるが、薬理学的特性より大出血のリスクが臨床上問題となる。薬物療法は薬効が適切にモニタリングされ、必要最低用量での調整が必要だが、直接経口抗凝固薬(DOAC)には投与量を規定する基準はない。近年、DOACの薬物動態や薬効の個人差が抗凝固作用や大出血の出現に影響を及ぼす可能性に注目が集まり、原因として薬物投与量、年齢、腎機能、薬物代謝酵素やトランスポーターの遺伝子多型、腸内細菌叢プロファイル、胃酸度、薬物種などが考えられている。更に腸内細菌叢の乱れが脳循環器疾患のリスクを増加し、DOACの薬物動態にも影響する可能性が報告されている。本研究は、DOAC内服時の抗凝固作用に対する腸内細菌叢と薬物動態学的関連因子との関係性を大規模臨床試験で明確にし、大出血のリスクの層別化スコアリング法を確立することを目的とした。
補助事業期間中の研究実施計画
(1)抗血栓薬内服者の薬物動態関連因子と腸内細菌叢プロファイルの評価
(2)薬物動態や腸内細菌叢を考慮した層別化スコアリング法の有用性の検討
(3)H. pylori感染動物モデルにおけるDOAC内服時の腸内細菌叢とH. pylori病原因子の役割の検討
研究の概要: 本研究はDOAC内服予定者と健常者を対象に、DOAC内服前後に薬物動態関連因子を血液で評価するとともに、糞便を使用して腸内細菌叢を調べ、内視鏡検査で胃内の評価を行う侵襲を伴う介入研究、DOACを内服して早期消化管腫瘍に対してESDを施行した症例をカルテベースで抽出し、薬物動態関連因子と腸内細菌叢との関連性を調べる軽度の侵襲を伴う観察研究、DOAC内服者の中で治療内視鏡を行う症例を対象に薬物動態関連因子と腸内細菌叢を調査して術後の消化管出血を調査する前向き多施設研究を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

多施設共同前向き研究を立ち上げ、ガイドラインに準拠して早期胃癌に対して内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)を施行したDOAC内服患者を対象に、胃癌ESD後の消化管出血に対するDOACの薬理学的な影響に関する検討を行っている。全国31施設が参加し、2022年3月31日時点で、登録症例数は111症例が登録された。登録終了後にはDOACの血中濃度、DOACの代謝に関連する遺伝子多形の測定、抗Xa活性などを測定していく予定である。
ただし、H. pylori感染動物モデルにおけるDOAC内服時の腸内細菌叢とH. pylori病原因子の役割の検討は、施設内での環境調整を行なっているところであり、整い次第、開始する予定である。

今後の研究の推進方策

前述のごとく本研究への参加者の集積は順調に経過しており、引き続き研究の参加者を募る。集積終了後は早急に検体の測定を行うとともに、複数のDOACで腸内細菌叢と薬物動態への影響を評価する予定である。DOAC内服者はH. pylori陽性のPPI内服高齢者で多いため、腎機能やH. pylori病原性、胃粘膜萎縮を含む背景因子を考慮した横断的検討を行うこととし、DOACの薬物動態因子や抗凝固作用と腸内細菌叢との相関、背景因子との関連性を検討し、種々の因子を考慮した観血的処置時の大出血の層別化スコアリング法の確立を目指す。

次年度使用額が生じた理由

残額が981,520円生じているが、検体の測定時期を毎年、随時行う予定であったが、検体収集終了後にまとめて測定する予定としたために、残額が生じた。2021年に予定していた検体の測定を2022年度に行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk Factors for Bleeding After Endoscopic Submucosal Dissection for Gastric Cancer in Elderly Patients Older Than 80 Years in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Hatta W, Tsuji Y, Yoshio T, Yabuuchi Y, Hoteya S, Doyama H, Nagami Y, Hikichi T, Kobayashi M, Morita Y, Sumiyoshi T, Iguchi M, Tomida H, Inoue T, Mikami T, Hasatani K, Nishikawa J, Matsumura T, Nebiki H, Nakamatsu D, Ohnita K, Suzuki H, Ueyama H, Hayashi Y, Murata M, Fujishiro M, Masamune A, Lawai T
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: 12 ページ: e00404～e00404
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk of Reflux-Related Symptoms and Reflux Esophagitis after Helicobacter pylori Eradication Treatment in the Japanese Population (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M、Murata M、Iwata E、Nagata N、Itoi T、Kawai T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 ページ: 1434～1434
  • DOI: 10.3390/jcm10071434
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Co-treatment with endoscopic laryngopharyngeal surgery and endoscopic submucosal dissection (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H、Sato H、Tsukahara K、Kagawa Y、Okamoto I、Shimizu A、Nagata N、Fukuzawa M、 Sugimoto M、Kawai T、Itoi T
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 48 ページ: 457～463
  • DOI: 10.1016/j.anl.2020.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cumulative evidence for reducing recurrence of colonic diverticular bleeding using endoscopic clipping versus band ligation: Systematic review and meta‐analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata N、Niikura R、Ishii N、Kaise M、Omata F、Tominaga N、Kitagawa T、Ikeya T、Kobayashi K、 Furumoto Y、Narasaka T、Iwata E、Sugimoto M、Itoi T、Uemura N、Kawai T
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 ページ: 1738～1743
  • DOI: 10.1111/jgh.15370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rebleeding in patients with delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Hatta W, Tsuji Y, Yoshio T, Yabuuci Y, Hoteya S, Doyama H, Nagami Y, Hikichi T, Kobayashi M, Morita Y, Sumiyoshi T, Iguchi M, Tomida H, Inoue T, Mikami T, Hasatani K, Nishikawa J, Matsumura T, Nebiki H, Nakamatsu D, Ohnita K, Suzuki H, Ueyama H, Hayashi Y, Sugimoto M, Fujishiro M, Masamune A, Ohira H
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 33 ページ: 1120～1130
  • DOI: 10.1111/den.13943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Timing of bleeding and thromboembolism associated with endoscopic submucosal dissection for gastric cancer in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiroma S, Hatta W, Tsuji Y, Yoshio T, Yabuuci Y, Hoteya S, Tsuji S, Nagami Y, Hikichi T, Kobayashi M, Morita Y, Sumiyoshi T, Iguchi M, Tomida H, Inoue T, Mikami T, Hasatani K, Nishikawa J, Matsumura T, Nebiki H, Nakamatsu D, Ohnita K, Suzuki H, Ueyama H, Hayashi Y, Sugimoto M, Fujishiro M, Masamune A, Fujisaki J
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 ページ: 2769～2777
  • DOI: 10.1111/jgh.15536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Cytochrome P450 2C19 Genotype on Helicobacter pylori Proton Pump Inhibitor-Amoxicillin-Clarithromycin Eradication Therapy: A Meta-Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Morino Y、Sugimoto M、Nagata N、Niikiura R、Iwata E、Hamada M、Kawai Y、Fujimiya T、Takeuchi H、Unezaki S、Kawai T
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.759249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] H. pylor除菌治療後の逆流性食道炎発症リスク (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁
  • 学会等名: 第27回日本ヘリコバクター学会学術集会
• [学会発表] 85歳以上の超高齢者に対する 早期胃癌ESD後出血のリスク因子の検討: 多施設共同研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁
  • 学会等名: JDDW 2021