腸内細菌叢と薬物動態を考慮した直接経口抗凝固薬の出血リスク層別化システムの確立

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07949
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 杉本 光繁 東京医科大学, 医学部, 教授 (80397398)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2025-03-31
• キーワード: DOAC / 消化管出血 / 遺伝子多型 / 内視鏡治療 / 腸内細菌 / 薬物動態学 / 血中濃度

研究実績の概要

抗血栓薬の内服者が急増している。抗血栓薬は脳循環器疾患の予防や治療の第一選択治療薬であるが、薬理学的特性より大出血のリスクが臨床上問題となる。薬物療法は薬効が適切にモニタリングされ、必要最低用量での調整が必要だが、直接経口抗凝固薬(DOAC)には投与量を規定する基準はない。近年、DOACの薬物動態や薬効の個人差が抗凝固作用や大出血の出現に影響を及ぼす可能性に注目が集まり、原因として薬物投与量、年齢、腎機能、薬物代謝酵素やトランスポーターの遺伝子多型、腸内細菌叢プロファイル、胃酸度、薬物種などが考えられている。更に腸内細菌叢の乱れが脳循環器疾患のリスクを増加し、DOACの薬物動態にも影響する可能性が報告されている。本研究は、DOAC内服時の抗凝固作用に対する腸内細菌叢と薬物動態学的関連因子との関係性を大規模臨床試験で明確にし、大出血のリスクの層別化スコアリング法を確立することを目的とした。
補助事業期間中の研究実施計画
(1)抗血栓薬内服者の薬物動態関連因子と腸内細菌叢プロファイルの評価
(2)薬物動態や腸内細菌叢を考慮した層別化スコアリング法の有用性の検討
研究の概要: 本研究はDOAC内服予定者と健常者を対象に、DOAC内服前後に薬物動態関連因子を血液で評価するとともに、糞便を使用して腸内細菌叢を調べ、内視鏡検査で胃内の評価を行う侵襲を伴う介入研究、DOACを内服して早期消化管腫瘍に対してESDを施行した症例をカルテベースで抽出し、薬物動態関連因子と腸内細菌叢との関連性を調べる軽度の侵襲を伴う観察研究、DOAC内服者の中で治療内視鏡を行う症例を対象に薬物動態関連因子と腸内細菌叢を調査して術後の消化管出血を調査する前向き多施設研究を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

全国規模の多施設共同前向き研究を立ち上げ、ガイドラインに準拠して早期癌に対して内視鏡的粘膜下層剥離術(ESD)を施行したDOAC内服患者を対象に、ESD後の消化管出血に対するDOACの薬理学的な影響に関する検討を行っている。全国20施設以上が本研究にが参加し、現在の時点で登録症例数は111症例が登録され、参加目標症例数に到達したために、新規登録は終了となっている。DOACの血中濃度、DOACの代謝に関連する遺伝子多形の測定、抗Xa活性などの測定はほぼ終了したため、今後は解析作業を行う段階になっている。

今後の研究の推進方策

本研究の中でH. pylori感染動物モデルにおけるDOAC内服時の腸内細菌叢とH. pylori病原因子の役割の検討は、施設内での環境調整を行なっているところである。今後状況の調整後に開始をする予定であるが、研究機関も問題もあり、動物実験が難しい場合には、他研究で証明が可能か否かを検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

残額が174,180円生じているが、検体の測定を2022年度に行う予定であったが、全ての共同施設からの検体収集ができておらず、また予定測定項目の全ての測定することが終了しなかった。そのため、2023年度の直接経費と合わせて使用して検体の測定を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of high-vision transnasal endoscopy using texture and color enhancement imaging and narrow-band imaging to evaluate gastritis: a randomized controlled trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Kawai Y, Morino Y, Hamada M, Iwata E, Niikura R, Nagata N, Koyama Y, Fukuzawa M, Itoi T, Kawai T
  • 雑誌名: Ann Med 巻: 54 ページ: 1004-1013
  • DOI: 10.1080/07853890.2022.2063372.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Third-generation high-vision ultrathin endoscopy using texture and color enhancement imaging and narrow-band imaging to evaluate Barrett’s esophagus (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Kawai Y, Akimoto Y, Hamada M, Iwata E, Murata M, Mizuno H, Niikura R, Nagata N, Fukuzawa M, Itoi T, Kawai T
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 12 ページ: 3149
  • DOI: 10.3390/diagnostics12123149.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Using texture and color enhancement imaging to evaluate gastrointestinal diseases in clinical practice: A review (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Koyama Y, Itoi T, Kawai T
  • 雑誌名: Ann Med 巻: 54 ページ: 3315-3332
  • DOI: 10.1080/07853890.2022.2147992.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of hospital volume on bleeding after endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer in Japan: A multicenter propensity score-matched analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yabuuchi Y, Hatta W, Tsuji Y, Yoshio T, Kakushima N, Hoteya S, Doyama H, Nagami Y, Hikichi T, Kobayashi M, Morita Y, Sumiyoshi T, Iguchi M, Tomida H, Inoue T, Mikami T, Hasatani K, Nishikawa J, Matsumura T, Nebiki H, Nakamatsu D, Ohnita K, Suzuki H, Ueyama H, Hayashi Y, Sugimoto M, et al.
  • 雑誌名: Surg Endoscopy 巻: 36 ページ: 4004-4013
  • DOI: 10.1007/s00464-021-08721-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between dyspeptic symptoms and endoscopic findings based on the Kyoto classification of gastritis in Japanese (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sugimoto M, Hamada M, Iwata E, Niikura R, Nagata N, Fukuzawa M, Itoi T, Ohtsubo T, Kawai T
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 70 ページ: 79-85
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-79.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A questionnaire-based survey on the impact of the COVID-19 pandemic on gastrointestinal endoscopy in Asia (2022)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Watanabe T, Higashimori A, Suzuki H, Kamiya T, Shiotani A, Sugimoto M, Nagahara A, Fukudo S, Motoya S, Yamaguchi S, Zhu Q, Chan FKL, Hahm K, Tablante MC, Prachayakul V, Abdullah M, Ang TL, Murakami K
  • 雑誌名: Digestion 巻: 103 ページ: 7-21
  • DOI: 10.1159/000520287.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term improvement in constipation-related symptoms after Helicobacter pylori eradication therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Sugimoto M, Miyamoto S, Kawai T
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: 27 ページ: e12863
  • DOI: 10.1111/hel.12863.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors and prediction of bleeding after endoscopic submucosal dissection in patients on antithrombotic therapy: the SAMURAI model (2022)
  • 著者名/発表者名: Hakoda A, Takeuchi T, Kojima Y, Fujiwara Y, Naito Y, Fukuda S, Koike T, Sugimoto M, Hamada K, Kobara H, Yoshida N, Inaba T, Nagahara A, Koizumi E, Murakami K, Furuta T, Ogasawara N, Isomoto H, Shibagaki K, Kataoka H, Suzuki H, Higuchi K
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 70 ページ: 189-196
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-136.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linked color imaging effectively detects the endoscopic atrophic border in transnasal endoscopy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Sugimoto M, Hamada M, Iwata E, Niikiura R, Nagata N, Fukuzawa M, Itoi T, Kawai T
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 70 ページ: 290-296
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-145.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Validation of the BEST-J score, a prediction model for bleeding after endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer: A multicenter retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Fukuzawa M, Sugimoto M, Madarame A, Yamaguchi H, Uchida K, Morise T, Koyama Y, Sugimoto A, Yamauchi Y, Kono S, Naito S, Yamamoto K, Kishimoto Y, Inuyama M, Kawai T, Itoi T
  • 雑誌名: Surg Endoscopy 巻: 36 ページ: 7240-7249
  • DOI: 10.1007/s00464-022-09096-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment strategies for reducing early and late recurrence of colonic diverticular bleeding based on stigmata of recent hemorrhage: A large multicenter study (2022)
  • 著者名/発表者名: Suguro GM, Nagata N, Kobayashi K, Yamauchi A, Yamada A, Omori J, Ikeya T, Aoyama T, Tominaga N, Sato Y, Kishino T, Ishii N, Sawada T, Murata M, Takao A, Mizukami K, Kinjo K, Fujimori S, Uotani T, Fujita M, Sato H, Suzuki S, Narasaka T, Hayasaka J, Funabiki T, Kinjo Y, Mizuki A; Kiyotoki S, Sugimoto M, et al.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc 巻: 95 ページ: 1210-1222
  • DOI: 10.1016/j.gie.2021.12.023.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The degree of mucosal atrophy is associated with post-endoscopic submucosal dissection bleeding in early gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Hatta W, Tsuji Y, Yoshio T, Kakushima N, Hoteya S, Doyama H, Nagami Y, Hikichi T, Kobayashi M, Morita Y, Sumiyoshi T, Iguchi M, Tomida H, Inoue T, Mikami T, Hasatani K, Nishikawa J, Matsumura T, Nebiki H, Nakamatsu D, Ohnita K, Suzuki H, Ueyama H, Sugimoto M, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepetol 巻: 37 ページ: 870-877
  • DOI: 10.1111/jgh.15793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of depth of invasion and lymph node metastasis in superficial pharyngeal cancer by magnifying endoscopy using the Japan Esophageal Society Classification (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Kawai T, Fukuzawa M, Nemoto D, Kagawa Y, Kono S, Naito S, Sato H, Nagata N, Sugimoto M, Tsukahara K, Itoi T
  • 雑誌名: DEN open 巻: 3 ページ: e151
  • DOI: 10.1002/deo2.151.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The present status and the future of ultrathin endoscopy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Kawai Y, Hamada M, Iwata E, Niikura R, Nagata N, Yanagisawa K, Sugimoto M, Fukuzawa M, Yamagishi T, Itoi T
  • 雑誌名: Dig Endoscopy 巻: 34 ページ: 1110-1120
  • DOI: 10.1111/den.14297.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of a third-generation high-vision ultrathin endoscope for evaluating gastric atrophy and intestinal metaplasia in Helicobacter pylori-eradicated patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Uematsu J, Sugimoto M, Hamada M, Iwata E, Niikura R, Nagata N, Fukuzawa M, Itoi T, Kawai T
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 11 ページ: 2198
  • DOI: 10.3390/jcm11082198.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of second-look endoscopy after gastric endoscopic submucosal dissection in patients taking antithrombotic agents: a multicenter propensity score matching analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T, Takeuchi T, Hakoda A, Fujiwara Y, Nagami Y, Naito Y, Dohi O, Fukuda S, Sawaya M, Koike T, Kin S, Sugimoto M, Murata M, Okada H, Hamada K, Kobara H, Chiyo T, Yoshida N, Tomatsuri N, Inaba T, Kawai Y, Nagahara A, Ueyama H, Iwakiri K, Koizumi E, Murakami K, Mizukami K, Furuta T, Suzuki T, Kasugai K, et al.
  • 雑誌名: Gastric cancer 巻: 25 ページ: 916-926
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01303-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bleeding following endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer in surgically altered stomach (2022)
  • 著者名/発表者名: Odagiri H, Hatta W, Tsuji Y, Yoshio T, Yabuuchi Y, Kikuchi D, Tsuji S, Nagami Y, Hikichi T, Kobayashi M, Morita Y, Sumiyoshi T, Iguchi M, Tomida H, Inoue T, Mikami T, Hasatani K, Nishikawa J, Matsumura T, Nebiki H, Nakamatsu D, Ohnita K, Suzuki H, Ueyama H, Hayashi Y, Sugimoto M, Yamaguchi S,et al.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 103 ページ: 428-437
  • DOI: 10.1159/000526865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of the new advantages of colonoscope insertion with an endoscopic position detection unit (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Kawai Y, Akiyama Y, Hamada M, Iwata E, Niikura R, Nagata N, Sugimoto M, Yanagisawa K, Yamagishi T, Fukuzawa M, Itoi T
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 12 ページ: 2610
  • DOI: 10.3390/diagnostics12112610.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 直接作用型経口抗凝固薬内服者における内視鏡的粘膜下層剥離術後出血の薬理学的予測因子の探索的研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁
  • 学会等名: 第19回日本消化管学会総会学術集会
• [学会発表] Evidence-based eradication strategy for H. pylori infection in Japan: Up-dated clinical guideline (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitsushige Sugimoto
  • 学会等名: The 19th Korea-Japan Joint Symposium on Helicobacter Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 第三世代経鼻内視鏡を使用した胃癌高危険群の拾い上げにおける画像強調画像の有用性:ランダム化比較試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁、濱田麻梨子、岩田英里、新倉量太、永田尚義、河合 隆
  • 学会等名: 第28回日本ヘリコバクター学会学術集会
• [学会発表] 新規画像強調画像TXIモードを使用した経鼻内視鏡検査によるH. pylori除菌後胃癌高危険群の拾い上げの検討: ランダム化比較試験 (2022)
  • 著者名/発表者名: 杉本光繁、河合 隆
  • 学会等名: JDDW 2022