| 研究実績の概要 |
世界における肝がんはがん関連死亡原因の第 2 位と公衆衛生上、大きな問題となる。研究代表者らは、肝癌関連死の減少を目指し、肝癌治療の多施設共同臨床研究を行うとともに、肝癌の難治性の原因の一旦に肝癌幹細胞（CSCs）が関与するとの仮説ものもと、肝癌幹細胞の研究を行ってきた。その中で、肝癌幹細胞維持に重要なファクターとしてKLF5が強く関与する事を明らかにし、その恒常発現細胞を樹立、同細胞株を用いて検討を行い肝癌CSCs維持にFGFR1-3シグナルが重要である事を初めて報告した。本研究はこれら、独自に樹立・明らかにした知見に基づき肝癌CSCsの免疫寛容機構解明を目指す。これら研究代表者らにより今までに明らかにしてきた肝癌幹細胞に対する知見と今研究で明らかにする肝癌幹細胞免疫寛容機構の解明により得られる知見を発展させ、肝癌幹細胞をターゲットとした免疫チェックポイント阻害剤を含む治療最適化探索の萌芽となる知見の獲得を目指す研究となる。更に、研究代表者らは予備的な検討にての肝癌幹細胞において免疫寛容機構が他癌の今までの報告と同様に強く働いている可能性を見出した。 肝癌幹細胞の維持機構については、Wnt/β-catenin, Notch, TGF-β,の関与が報告されているがFGFR1-3シグナルの関与は我々が初めて明らかにした。 肝癌幹細胞をターゲットとした多剤併用療法についての知見は現在まで十分にはあきらかとなっていない。肺がん、乳癌のCSCsにおいては、我々が肝がんCSCsの表面マーカーとして使用しているとCD44発現がPDL-1発現との関連が報告されている。一方で、肝癌についての報告は十分でない。以上の知見に基づき、肝癌幹細胞の免疫寛容維持機構とそれを治療ターゲットとしての可能性を探索し、臨床応用の基盤形成を目指す研究となる。
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