Drug RepositioningとLeaky Gut制御による新規肝硬変治療

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08013
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855)
• 研究分担者: 浪崎 正 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20526850) ; 鍛治 孝祐 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20623490)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肝線維化 / ARB / 肝星細胞 / ヒアルロン酸ミセル / Leaky Gut / エンドトキシン

研究実績の概要

今年度はヒアルロン酸ミセルを用いたドラッグデリバリーシステムの構築を用いた研究成果を論文として発表できた。
即ち、粒子径が60nmで正の表面荷電を有したミセルを作成し、ARBを内包して検討した結果、粒子径の変化は見られず、薬物の内包効率は約80％に達していることを確認した。ヒアルロン酸ミセルは肝臓への集積が非常に高いことが判明し、オルメサルタンメドキソミル（OLM）を内包したHAコーティングミセルを調製しOLMを内包したHAコートミセルを投与したところ、肝硬変モデルマウスに対して顕著な抗線維化効果を示した。HAコーティングミセルは、肝線維症におけるドラッグデリバリービークルとして有望な候補であることが明らかとなり臨床応用の可能性が示された。さらに、Leaky gut の Dual cascade blockとして肝に流入したEX 活性化シグナルを阻害することにより肝硬変の病態進行を抑制する目的として既に臨床で使用されている薬剤の中で腸管バリア機能改善効果を示す複数の薬剤（リファキシミン、ルビプロストンなど）を用いて、Leaky gutの制御が肝線維化を含めた肝病態改善に寄与するかどうかを検証したところ、各単剤投与でMφ活性化や肝線維化の改善を認め、併用により改善効果はより顕著であった。また腸管透過性の評価では、両薬剤ともにZO-1、Claudin1といったTJPの発現を改善させるとともに、FITC-dextranで示される腸管透過性の亢進が有意に抑制されており、併用群でさらに効果は増強された。LubiprostoneとRifaximinはTJPの修復を介して腸管バリア機能、並びにNASH肝線維化を抑制する可能性が示唆された。この結果より既存薬を用いた新規治療法の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Tofogliflozin Delays Portal Hypertension and Hepatic Fibrosis by Inhibiting Sinusoidal Capillarization in Cirrhotic Rats (2024)
  • 著者名/発表者名: Asada Shohei、Kaji Kosuke、Nishimura Norihisa、Koizumi Aritoshi、Matsuda Takuya、Tanaka Misako、Yorioka Nobuyuki、Sato Shinya、Kitagawa Koh、Namisaki Tadashi、Akahane Takemi、Yoshiji Hitoshi
  • 雑誌名: Cells 巻: 13 ページ: 538～538
  • DOI: 10.3390/cells13060538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of angiotensin II modulates insulin-like growth factor 1-mediated skeletal muscle homeostasis in experimental steatohepatitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Misako、Kaji Kosuke、Nishimura Norihisa、Asada Shohei、Koizumi Aritoshi、Matsuda Takuya、Yorioka Nobuyuki、Tsuji Yuki、Fujinaga Yukihisa、Sato Shinya、Namisaki Tadashi、Akahane Takemi、Yoshiji Hitoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1871 ページ: 119649～119649
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2023.119649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Combination of an Angiotensin II Receptor and a Neprilysin Inhibitor Attenuates Liver Fibrosis by Preventing Hepatic Stellate Cell Activation (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Junya、Kaji Kosuke、Nishimura Norihisa、Kubo Takahiro、Tomooka Fumimasa、Shibamoto Akihiko、Iwai Satoshi、Tsuji Yuki、Fujinaga Yukihisa、Kitagawa Koh、Namisaki Tadashi、Akahane Takemi、Yoshiji Hitoshi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 ページ: 1295～1295
  • DOI: 10.3390/biomedicines11051295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Vitamin D Deficiency Exacerbates Alcohol-related Liver Injury via Gut Barrier Disruptionand Hepatic Overload of Endotoxin (2023)
  • 著者名/発表者名: Shibamoto A, Kaji K, Yoshiji H
  • 学会等名: APASL
• [学会発表] Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist, Semaglutide Attenuates Chronic Liver Disease-induced Skeletal Muscle Atrophy in Diabetic Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwai S, Kaji K, Nishimura N, Kubo T, Tomooka F, Shibamoto A, Suzuki J, Tsuji Y, Fujinaga Y, Kitagawa K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: APASL
• [学会発表] Dual Angiotensin II Receptor and Neprilysin Inhibitor Attenuates Liver Fibrosis by Preventing Hepatic Stellate Cell Activation (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Kaji K, Nishimura N, Kubo T, Tomooka F, Shibamoto A, Iwai S, Tsuji Y, Fujinaga Y, Kitagawa K, Namisaki T, Akahane T, Yoshiji H
  • 学会等名: APASL