| 研究課題/領域番号 |
21K08014
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| 研究機関 | 国際医療福祉大学 |
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研究代表者 |
大澤 陽介 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (60447787)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | うっ血肝 / 肝血管新生 / スフィンゴシン１リン酸 / 肝線維化 / 肝発がん |
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| 研究実績の概要 |
先行研究により、うっ血肝では肝がんおよび肝線維化が促進されることを明らかにした。そのメカニズムとして、スフィンゴシン1リン酸によるERKの活性化シグナルが関与していることを明らかにした。マウスの下大静脈を70％結紮 (partial IVC ligation; pIVCL)することにより慢性うっ血肝を発症するマウスでは、術後54週までに肝細胞がんを発症した。このことから、慢性のうっ血には、発癌のイニシエーション効果と腫瘍増殖に関わるプロモーション効果の両者が働くことが示唆される。2021年度に引き続きイニシエーション効果のメカニズム解明のため変異解析を継続して施行したが、ドライバー変異を同定することはできなかった。プロモーション効果にはスフィンゴシン1リン酸が関与するが、pIVCL後の肝臓を経時的にみてみると、肝臓の辺縁部分有意な肝線維化と肝細胞がんの発症を認め、線維化と肝細胞がんの局在は一致した。うっ血肝ではスフィンゴシン1リン酸の増加および血管新生が促進されるが、これらが腫瘍のプロモーション効果だけでなく肝線維化にも関与しているのではないかと考えた。少数例の検討ではC型肝炎による肝線維化では血管新生が同時に促進していることが確認できた。また、四塩化炭素誘導肝線維化モデルでは、血管新生阻害活性をもつソラフェニブの投与により、血管新生の抑制を伴って肝線維化も抑制された。そこで、脂肪肝炎マウスモデルにおいても検討を始めていいるが、少数例の検討では同様の結果が得られている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
昨年度同様、新型コロナウイルス患者様の治療に対するエフォートを増やしたため、研究のエフォートが減少した。さらに、新型コロナウイルス感染拡大のため、マウス施設の増設がさらに延期になったことも、やや遅れた原因となった。また、2021年度に引き続き、患者様方が受診や入院を抑制されたため、臨床検体が集まりにくい状況であったことも一因となった。
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| 今後の研究の推進方策 |
2022年度も細胞単離実験が豊富にできなかった。今後、細胞単離実験を行い、より詳細な解析を施行する。うっ血以外の肝疾患における肝線維化では、類洞内圧が上昇するため、局所的にうっ血肝と同様の刺激が種々の細胞に入るはずである。そこで、うっ血肝以外の肝障害・肝線維化症例およびマウスモデルを用いて、2022年度までにうっ血肝で明らかなにした知見を他の肝疾患で検証する。この目的ため、臨床検体を収集するための倫理申請を行い、当大学の委員会にて承認を得た。2022年度中に解析に耐えうる症例の検体を得ることができた。これらを用いた解析により、うっ血肝で認められる現象が、特異的か一般的か検討でき、一般的である場合には幅広い肝疾患の治療ターゲットの検索が可能と思われる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
前述した理由により研究の進展がやや遅れたことが原因。臨床検体の収集に見通しがたっており、これらを用いて2023年度に解析を行う予定である。
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