腸内細菌叢の攪乱と消化管微小炎症における Reg ファミリー蛋白の役割

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08016
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 福井 広一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60378742)
• 研究分担者: 三輪 洋人 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80190833) [辞退] ; 富田 寿彦 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (60388824)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 腸内細菌 / 免疫学 / 遺伝子 / 臨床 / 再生医学

研究実績の概要

我々は世界に先駆けて，Reg ファミリー蛋白が炎症性消化管疾患の消化管粘膜において過剰発現することを報告し，その病態形成に重要な役割を果たすことを示した．さらにはその機能解析を進め，Reg ファミリー蛋白が IL-22/STAT3 シグナルにより増強し，腸管の自然免疫にも関与する可能性を示唆した．腸管の自然免疫は粘膜のバリア機能維持に極めて重要であるが，それらは腸内環境によって大きな影響を受けることが知られている．そこで我々は高脂肪食負荷や抗菌薬投与などによる dysbiosis モデルを用い，Reg ファミリー蛋白の機能解析を試みた．高脂肪食負荷によるdysbiosis モデルでは， 小腸において Reg IIIb と Reg IIIr の発現が減弱し，粘膜バリア機能に重要なタイト結合蛋白のうち occludin の発現が減弱した結果，粘膜の透過性が亢進して肝組織への LPS 侵入が促進されて肝組織における炎症性サイトカイン発現が増強して脂肪蓄積が促進することを明らかにした．また，バンコマイシン投与による dysbiosis モデルでは，腸内細菌叢の多様性が低下し，それに伴って腸管における Reg ファミリー蛋白発現とタイト結合蛋白 claudin 3, claudin 4 の発現が減弱し，実際に腸管粘膜の透過性の亢進も認められ，腸管組織における炎症性サイトカイン TNF-a や IFN-r の発現増強が認められた．近年，Reg ファミリー蛋白には抗菌ペプチドとしての作用がある可能性が示唆されているが，これらの結果から，dysbiosis 環境における Reg ファミリー蛋白の発現低下が腸管粘膜バリア機能の低下に寄与し，腸管の微小炎症に関与している可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Pegfilgrastim for the management of neutropenia during neoadjuvant chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil in esophageal cancer patients. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Oshima T, Fukada T, Imamura N, Nakanishi T, Ebisutani N, Morishita D, Mieno M, Nakai K, Sei H, Kitayama Y, Eda H, Okugawa T, Tomita T, Fukui H, Shinzaki S.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 29 ページ: 142-148
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02438-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T cells are increased and correlate with mast cells in eosinophilic esophagitis. (2024)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Oshima T, Tomita T, Fukui H, Shinzaki S.
  • 雑誌名: J Neurogastroenterol Motil 巻: 30 ページ: 29-37
  • DOI: 10.5056/jnm23040.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diarrhea-predominat irritable bowel syndrome-like symptoms in patients with quiescent Crohn's disease: Comprehensive analysis of clinical features and intestinal environment including the gut microbiome, organic acids, and intestinal permeability. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Fukui H, Morishita D, Maeda A, Makizaki Y, Tanaka Y, Ohno H, Oshima T, Miwa H.
  • 雑誌名: J Neurogastroenterol Motil 巻: 29 ページ: 102-112
  • DOI: 10.5056/jnm22027.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Bifidobacterium bifidum G9-1 on the intestinal environment and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome (IBS-D)-like symptoms in patients with quiescent Crohn's disease: A prospective pilot study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Fukui H, Okugawa T, Nakanishi T, Mieno M, Nakai K, Eda H, Kitayama Y, Oshima T, Shinzaki S, Miwa H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 12 ページ: 3368
  • DOI: 10.3390/jcm12103368.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reg family proteins contribute to inflammation and pancreatic stellate cells activation in chronic pancreatitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Chen W, Imasaka M, Lee M, Fukui H, Nishimura H, Ohmuraya M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 ページ: 12201
  • DOI: 10.1038/s41598-023-39178-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-cardiac chest pain in Japan: Prevalence, impact, and consultation behavior - A population-based study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Chen J, Oshima T, Kondo T, Tomita T, Fukui H, Shinzaki S, Miwa H.
  • 雑誌名: J Neurogastroenterol Motil 巻: 29 ページ: 446-454
  • DOI: 10.5056/jnm22184.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 寛解期炎症性腸疾患における過敏性腸症候群症状に対するラモセトロンの臨床効果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 富田寿彦、福井広一、森下大輔、北山義隆、江田裕嗣、奥川卓也、大島忠之、新﨑信一郎、三輪洋人.
  • 学会等名: 第25回日本神経消化器病学会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に対するUpadacitinibの短期治療成績 (2023)
  • 著者名/発表者名: 池ノ内真衣子、福井広一、横山恵子、賀来宏司、八木聡一、高木康宏、佐藤寿行、河合幹夫、上小鶴孝二、横山陽子、富田寿彦、新﨑信一郎．
  • 学会等名: 第14回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に対するトファシチニブとフィルゴチニブの短期有効性および安全性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 422.八木聡一、福井広一、横山恵子、賀来宏司、高木康宏、池ノ内真衣子、佐藤寿行、河合幹夫、横山陽子、上小鶴孝二、富田寿彦、新﨑信一郎.
  • 学会等名: 第14回日本炎症性腸疾患学会学術集会