マルファン症候群において血管内皮由来酸化ストレスに起因する大動脈瘤形成の分子病態

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08023
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 赤澤 宏 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396683)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 大動脈瘤 / 酸化ストレス / マクロファージ

研究実績の概要

マルファン症候群（MFS）はFBN1の遺伝子異常により全身の結合組織の構造・機能破綻を来す常染色体優性の希少難治性疾患である。とくに組織脆弱性に起因する大動脈瘤、大動脈解離が患者の予後やQOLに関わり重要である。これまでの検討から、FBN1の遺伝子異常によって組織脆弱性に起因するメカニカルストレスが増大し、アンジオテンシンII受容体の活性化によりって大動脈組織で酸化ストレスを産生するxanthine oxidaseの発現が血管内皮で亢進することを明らかにした。
Fbn1C1039G/+マウスでは大動脈瘤形成とともに大動脈外膜にマクロファージが浸潤し、マクロファージにおけるxanthine oxidaseの発現が増加していた。マクロファージにおけるxanthine oxidaseの役割を明らかにするために、LysM-Creマウスを用いてマクロファージ特異的xanthine oxidaseノックアウトマウスを作成し、これらのマウスとFbn1C1039G/+マウスを交配したところ、大動脈組織での酸化ストレス、Smad2やERKsのリン酸化、MMP活性、さらに大動脈中膜の組織像の変化や大動脈瘤形成が抑制された。それにともなって、血管内皮におけるxanthine oxidaseの発現増加も抑制されていた。
以上より、MFSの大動脈組織では、血管内皮におけるxanthine oxidaseの発現増加がトリガーとなり炎症細胞浸潤や瘤形成が促進されるが、マクロファージにおけるxanthine oxidaseも瘤形成の促進因子として重要であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MFSの大動脈瘤形成におけるマクロファージにおけるxanthine oxidaseの病因的役割については解析がほぼ終了した。本研究課題はおおむね順調に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

血管内皮におけるxanthine oxidase活性亢進による酸化ストレス増大が、大動脈中膜・外膜における組織破壊や炎症へと繋がる複雑な機能的細胞応答について解析を行い、MFSの分子病態の全容解明とその制御による新たな治療法の確立を目指す。
血管の３次元培養系を用いて、血管内皮xanthine oxidase由来の酸化ストレスが、大動脈中膜におけるMMP活性化や弾性線維の断裂を誘導しうるかを検証するとともに、Fbn1 C1039G/+マウスの胸部大動脈組織を採取し、シングルセルRNA-seq解析を行い、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、炎症細胞（マクロファージやリンパ球、好中球）といった細胞集団が、各病態モデルにおいて大動脈瘤形成の過程で遺伝子発現や細胞機能をどのように変容させるのかを検討する。

次年度使用額が生じた理由

当該年度末にマウスを購入し実験を行う予定であったが、納期の関係から計画を変更し、次年度に行うこととしたために、未使用額が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Oxidized LDL but not angiotensin II induces cardiomyocyte hypertrophic responses through the interaction between LOX-1 and AT1 receptors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Lin L, Zhou N, Kang L, Wang Q, Wu J, Wang X, Yang C, Zhang G, Chen Y, Jiang H, Chen R, Yang X, Sun A, Gong H, Ren J, Akazawa H, Issei K, Ge J, Yang C, Zou Y
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 162 ページ: 110-118
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral Administration of Euglena gracilis Z Alleviates Constipation and Cardiac Dysfunction in a Mouse Model of Isoproterenol-induced Heart Failure. (2022)
  • 著者名/発表者名: Umei M, Akazawa H, Saga-Kamo A, Yagi H, Liu Q, Matsuoka R, Kadowaki H, Shindo A, Nakashima A, Yasuda K, Suzuki K, Komuro I
  • 雑誌名: Circ Rep 巻: 4 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-21-0094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms and Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cardiac Adverse Events. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki H, Akazawa H, Ishida J, Komuro I
  • 雑誌名: JMA J 巻: 4 ページ: 91-98
  • DOI: 10.31662/jmaj.2021-0001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep Learning Algorithm to Detect Cardiac Sarcoidosis From Echocardiographic Movies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsushika S, Kodera S, Nakamoto M, Ninomiya K, Kakuda N, Shinohara H, Matsuoka R, Ieki H, Uehara M, Higashikuni Y, Nakanishi K, Nakao T, Takeda N, Fujiu K, Daimon M, Ando J, Akazawa H, Morita H, Komuro I
  • 雑誌名: Circ J 巻: 86 ページ: 87-95
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Automatic detection of vessel structure by deep learning using intravascular ultrasound images of the coronary arteries. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Kodera S, Ninomiya K, Nakamoto M, Katsushika S, Saito A, Minatsuki S, Kikuchi H, Kiyosue A, Higashikuni Y, Takeda N, Fujiu K, Ando J, Akazawa H, Morita H, Komuro I
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 ページ: e0255577
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0255577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep learning model to detect significant aortic regurgitation using electrocardiography. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawano S, Kodera S, Katsushika S, Nakamoto M, Ninomiya K, Shinohara H, Higashikuni Y, Nakanishi K, Nakao T, Seki T, Takeda N, Fujiu K, Daimon M, Akazawa H, Morita H, Komuro I
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 79 ページ: 334-341
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2021.08.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-Dimensional Visualization of Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling in Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Takeda N, Hara H, Ishii S, Numata G, Tokiwa H, Maemura S, Suzuki T, Takiguchi H, Kubota Y, Seo K, Sakata A, Nomura S, Hatano M, Ueda K, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Nishimura S, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 144 ページ: 1452-1455
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospects for cardiovascular medicine using artificial intelligence. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kodera S, Akazawa H, Morita H, Komuro I
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 79 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2021.10.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effectiveness of a Deep Learning Model to Detect Left Ventricular Systolic Dysfunction from Electrocardiograms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsushika S, Kodera S, Nakamoto M, Ninomiya K, Inoue S, Sawano S, Kakuda N, Takiguchi H, Shinohara H, Matsuoka R, Ieki H, Higashikuni Y, Nakanishi K, Nakao T, Seki T, Takeda N, Fujiu K, Daimon M, Akazawa H, Morita H, Komuro I
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 62 ページ: 1332-1341
  • DOI: 10.1536/ihj.21-407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Profound Myocardial Damage by Cardiac MRI in a Patient with Severe Cardiotoxicity Induced by Anti-HER2 Therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki H, Ishida J, Uehara M, Ishizuka M, Kiyosue A, Hatano M, Shimada S, Ono M, Akazawa H, Komuro I.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 62 ページ: 1436-1441
  • DOI: 10.1536/ihj.21-388
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Deep Learning-based Approach for Screening Early Stage of Atrial Septal Defect on Chest Radiographs. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Akazawa, Ryo Matsuoka, Issei Komuro
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Long-term Follow-up Care of Childhood Cancer Survivors from the Viewpoint of Onco-cardiology. (2022)
  • 著者名/発表者名: Akito Shiondo, Hiroshi Akazawa, Junichi Ishida, Hiroshi Kadowaki, Issei Komuro
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Androgen increases inflammatory cytokine production in macrophages and exacerbates the formation of aortic aneurysm in Marfan syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Qing Liu, Hiroshi Akazawa, Hiroki Yagi, Akiko Saga-Kamo, Masahiko Umei, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Akito Shindo, Kazutaka Ueda, Norifumi Takeda, Issei Komuro
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] The gut microbial metabolite butyrate suppresses cardiac hypertrophy via HDAC2-Akt-GSK3β axis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Umei, Hiroshi Akazawa, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Akito Shindo, Masato Ishizuka, Satoshi Bujo, Seitaro Nomura, Issei Komuro
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Deleterious Effect of Cancer-derived Exosomes on Anthracycline Cardiomyopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kadowaki, Hiroshi Akazawa, Masahiko Umei, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Ryo Matsuoka, Akito Shindo, Junichi Ishida, Issei Komuro
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 深層学習を用いた心電図老化検出の試み (2022)
  • 著者名/発表者名: 中西一貴、小寺 聡、澤野晋之介、勝然 進、篠原宏樹、松岡 良、東邦康智、藤生克仁、安東治郎、赤澤 宏、小室一成
  • 学会等名: 第263回日本循環器学会関東甲信越地方会
• [学会発表] なぜ、いま、CTRCDなのか？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 宏
  • 学会等名: 第7回日本心筋症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 心エコーの小規模データセットを用いた深層学習による心疾患診断手法の提案 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中本光彦、勝然 進、小寺 聡、篠原宏樹、仁宮洸太、東邦康智、藤生克仁、赤澤 宏、小室一成
  • 学会等名: 第35回日本人工知能学会全国大会
• [学会発表] 医療画像のsemantic segmentationにおけるactive learning時の不確実性サンプリング基準の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁宮洸太、篠原宏樹、小寺 聡、勝然 聡、中本光彦、東邦康智、藤生克仁、赤澤 宏、小室一成
  • 学会等名: 第35回日本人工知能学会全国大会
• [学会発表] がんから学ぶ心不全の病態と新たな治療法開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 宏
  • 学会等名: 第50回日本心脈管作動物質学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌代謝物「酪酸」によるエピジェネティクスを介した心肥大抑制作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅井正彦、赤澤 宏、嵯峨亜希子、八木宏樹、柳 青、門脇 裕、松岡 良、野村征太郎、小室一成
  • 学会等名: 第50回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] 遺伝性大動脈瘤解離症の遺伝子パネル検査によって診断に至った非典型的な臨床像を呈する血管型エーラスダンロス症候群の報告 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八木宏樹、武田憲文、秋山奈々、張 香理、網谷英介、赤澤 宏、小室一成
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会・第28回日本遺伝子診療学会大会合同開催
• [学会発表] メカニカルストレスによるアンジオテンシン受容体の活性化を標的とした遺伝性大動脈瘤の新たな治療戦略への挑戦 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八木宏樹、赤澤 宏、柳 青、武田憲文、小室 一成
  • 学会等名: 第62回日本脈管学会総会
• [学会発表] 腫瘍循環器診療のエッセンスとは？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 宏
  • 学会等名: 第58回日本臨床生理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Heart-Cancer Axis: 心不全とがん・がん治療の新たな機能連関 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 宏
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] がん・がん治療と血管の新たな接点 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤澤 宏
  • 学会等名: Cardiovascular and Metabolic Week 2021 心血管代謝週間
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌代謝物”酪酸”のHDACを介した心肥大抑制作用機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅井正彦、赤澤 宏、嵯峨亜希子、八木宏樹、柳 青、門脇 裕、松岡 良、野村征太郎、小室一成
  • 学会等名: Cardiovascular and Metabolic Week 2021 心血管代謝週間
• [学会発表] カテーテルレポートを用いた自然言語処理: 人工知能による心血管イベント発症予測の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 窪田雅之、小寺 聡、仁宮洸太、勝然 進、篠原宏樹、皆月 隼、菊池宏信、安東治郎、赤澤 宏、小室一成
  • 学会等名: 第57回日本心血管インターベンション治療学会関東甲信越地方会
• [学会発表] ディープラーニングを用いた冠動脈の血管内超音波画像における血管構造の自動検出と冠動脈血管画像の自動分類 (2021)
  • 著者名/発表者名: 篠原宏樹、小寺 聡、澤野晋之介、勝然 進、齊藤暁人、三浦瑞樹、皆月 隼、菊池宏信、安東治郎、赤澤 宏、小室一成
  • 学会等名: 第58回日本心血管インターベンション治療学会関東甲信越地方会
• [学会発表] The gut microbial metabolite butyrate suppresses cardiac hypertrophy via an epigenetic mechanism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Umei, Hiroshi Akazawa, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Akito Shindo, Seitaro Nomura, Issei Komuro
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Scientific Sessions 2021
  • 国際学会
• [学会発表] The gut microbial metabolite butyrate suppresses cardiac hypertrophy via an epigenetic mechanism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Umei, Hiroshi Akazawa, Akiko Saga-Kamo, Hiroki Yagi, Qing Liu, Hiroshi Kadowaki, Ryo Matsuoka, Akito Shindo, Seitaro Nomura, Issei Komuro
  • 学会等名: The 3rd Asian Cardiovascular Symposium at BCVS-2021
  • 国際学会