研究課題
マルファン症候群（MFS）はFBN1の遺伝子異常により全身の結合組織の構造・機能破綻を来す常染色体優性の希少難治性疾患である。とくに組織脆弱性に起因する大動脈瘤、大動脈解離が患者の予後やQOLに関わり重要である。これまでの検討から、FBN1の遺伝子異常によって組織脆弱性に起因するメカニカルストレスが増大し、アンジオテンシンII受容体の活性化によって酸化ストレスを産生するxanthine oxidaseの発現が大動脈の血管内皮細胞で亢進することを明らかにした。さらに、大動脈瘤形成とともに大動脈外膜に浸潤するマクロファージにおいてもxanthine oxidaseの発現が増加していた。血管内皮におけるxanthine oxidaseの発現増加がトリガーとなり炎症細胞浸潤や瘤形成が促進されるが、マクロファージにおけるxanthine oxidaseも瘤形成の促進因子として重要であることが明らかとなった。また、Fbn1C1039G/+マウスでは、雄マウスは雌マウスに比して大動脈瘤形成が進行していることを見出した。雌マウスに卵巣摘出しても大動脈瘤形成に影響なかったが、雄マウスに精巣摘出すると大動脈形成が軽減し、大動脈中膜の組織像の変化が軽減したことから、大動脈瘤形成にテストステロンが関与していることが示唆された。モデルマウスとマウスマクロファージRAW264.7細胞を用いた解析から、テストステロンはマクロファージ浸潤とIL-6の産生を増加させることで、MFSにおける大動脈瘤形成を促進させることが明らかとなった。
2: おおむね順調に進展している
MFSの大動脈瘤形成における血管内皮細胞およびマクロファージにおけるxanthine oxidaseの病因的役割については解析がほぼ終了し、大動脈瘤形成における性ホルモンの影響についても解析を進めることができた。本研究課題はおおむね順調に進展していると言える。
血管内皮におけるxanthine oxidase活性亢進による酸化ストレス増大が、大動脈中膜・外膜における組織破壊や炎症へと繋がる複雑な機能的細胞応答について解析を行い、MFSの分子病態の全容解明とその制御による新たな治療法の確立を目指す。性ホルモンが血管内皮やマクロファージにおけるxanthine oxidaseの活性に与える影響について検討を進める。さらに、血管の３次元培養系を用いて、血管内皮xanthine oxidase由来の酸化ストレスが、大動脈中膜におけるMMP活性化や弾性線維の断裂を誘導しうるかを検証するとともに、Fbn1 C1039G/+マウスの胸部大動脈組織を採取し、シングルセルRNA-seq解析を行い、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、炎症細胞（マクロファージやリンパ球、好中球）といった細胞集団が、各病態モデルにおいて大動脈瘤形成の過程で遺伝子発現や細胞機能をどのように変容させるのかを検討する。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (2件)
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