大動脈解離におけるメカノバイオロジー機構の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08052
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 三好 亨 岡山大学, 大学病院, 講師 (70444651)
• 研究分担者: 中村 一文 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (10335630) ; 米澤 朋子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (30304299) ; 片野坂 友紀 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (60432639)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 大動脈解離 / メカノバイオロジー

研究実績の概要

胸部大動脈解離は大動脈中膜が突然破断する疾患であるが、その病態はほとんど解明されていないため、発症予測や進行阻止は困難である。我々は、これまでの研究で大動脈瘤・解離の進展にインテグリンや接着因子が関与することを報告してきた。一方で、血管壁にかかるずり応力や伸展刺激などのメカニカルストレスが大動脈解離に重要であることが示唆されている。
メカノセンサーは、血管のメカニカルストレスに応答し、血管の恒常性に寄与していることが分かっている。現在知られているメカのセンサーの中で、大動脈平滑筋での発現が確認されているメカノセンサーTRPV2 (transient receptor potential vanilloid 2)が重要な役割を担うのではないかと考え本実験を開始した。つまり、本研究の目的は、ヒト胸部大動脈解離組織およびマウス胸部大動脈解離モデルの両方からTRPV2の分子動態について検討し、大動脈解離におけるメカノバイオロジー機構を解明することである。
本研究では、マウス大動脈解離は、C57BL/6マウスにlysyl oxidase 阻 害 薬 (150ｍg/kg/day) とアンジオテンシン II (1000ng/kg/min)を同時に、2週間浸透圧ポンプで皮下投与し作成することとした。結果であるが、コントロールマウスでの大動脈解離の発生率は約80％と高率であった。しかし、血管平滑筋におけるTRPV2の発現が欠損したマウスでは、コントロールマウスに比べて大動脈解離の発現頻度が低いことが分かった。また、大動脈破裂を起こす頻度も、血管平滑筋におけるTRPV2の発現が欠損したマウスでは、コントロールマウスに比べて低かった。さらに組織学的な検討においても、解離部位における血腫の形成も認められた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究では、マウス大動脈解離は、C57BL/6マウスにlysyl oxidase 阻 害 薬 (150ｍg/kg/day) とアンジオテンシン II (1000ng/kg/min)を同時に、2週間浸透圧ポンプで皮下投与し作成する。このモデルにおいて、血管平滑筋におけるTRPV2の発現が欠損したマウスでは、コントロールマウスに対して有意に血圧が低いことが分かり、ヒドララジンで血圧を調整することにしたため、動物実験が予定よりやや遅れている。

今後の研究の推進方策

今後、血管平滑筋におけるTRPV2の発現が欠損したマウスとコントロールマウスの大動脈より分離培養した血管平滑筋を用いて、TRPV2を介した酸化ストレス・炎症・アポトーシス関連の分子メカニズムを検討する予定である。まずストレッチチャンバーで細胞を培養し、伸展刺激を行う。TRPV2の有無が血管平滑筋細胞における伸展刺激によるストレス応答にどのような違いを引き起こすかを、酸化ストレス・炎症・アポトーシス関連のシグナルについて検討する。さらに、伸展刺激下にアンジオテンシンIIを添加し、同様の検討を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度はコロナ禍のため、国内外の学会、研究会ともオンライン開催が主体で、旅費の計上が無かったが、次年度は現地開催を行う学会が増えてきており、旅費の使用を考えている。また、本年度は予定した動物実験が遅れており、次年度はその実験を継続するための経費使用を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Higher oxidized high-density lipoprotein to apolipoprotein A-I ratio is associated with high-risk coronary plaque characteristics determined by CT angiography. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suruga K, Miyoshi T, Kotani K, Ichikawa K, Miki T, Osawa K, Ejiri K, Toda H, Nakamura K, Morita H, Ito H
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 324 ページ: 193-198
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.09.060
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Secular Decreasing Trend in Plasma Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids among Patients with Acute Coronary Syndrome from 2011 to 2019: A Single Center Descriptive Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Miyoshi T, Doi M, Seiyama K, Takagi W, Sogo M, Nosaka K, Takahashi M, Okawa K, Ito H
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 ページ: 253-253
  • DOI: 10.3390/nu13010253
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible Protective Effect of Remote Ischemic Preconditioning on Acute Kidney Injury Following Elective Percutaneous Coronary Intervention: Secondary Analysis of a Multicenter, Randomized Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuka H, Miyoshi T, Ejiri K, Kohno K, Nakahama M, Doi M, Munemasa M, Murakami M, Nakamura K, Ito H
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 75 ページ: 45-53
  • DOI: 10.18926/AMO/61433
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardio-Ankle Vascular Index and Atrial Remodeling for Atrial Fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 28 ページ: 584-585
  • DOI: 10.5551/jat.ED148
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Prognostic Value of Cardio-ankle Vascular Index as a Marker of Arterial Stiffness for Cardiovascular Events: the CAVI-J Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Toru Miyoshi, Hiroshi Itoh, Koji Shirai, Shigeo Horinaka, Jitsuo Higaki, Shigeo Yamamura, Atsuhito Saiki, Mao Takahashi, Mitsuru Masaki, Takafumi Ohkura, Kazuhiko Kotani, Takuro Kubozono, Ryo Yoshioka, Hajime Kihara, Koji Hasegawa, Noriko Satoh-Asahara, Hajime Orimo
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [図書] 一からわかる循環器腎臓病学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好 亨
  • 総ページ数: 169
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830619687