| 研究課題/領域番号 |
21K08073
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
工藤 藤美 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (30726419)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | マクロファージ / 心不全 |
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| 研究実績の概要 |
心臓マクロファージは心臓間質に存在する免疫細胞の大部分を占め、我々はこれらが心臓恒常性の維持と心不全発症の両面で多様な働きを持つことを明らかにした。超高齢社会を迎え心不全は急増しているが、心臓マクロファージを標的とした治療法は未だ確立していない。本研究では高齢マウスの心臓で増加するマクロファージサブセットによる恒常性維持機構や心不全、リモデリングにおける機能を明らかにし、新規心臓マクロファージサブセットを標的とした新たな心不全の予防・治療法の基盤確立を目的とする。
高齢マウスを用いたシングルセルトランスクリプトーム解析より、心臓において加齢に伴い増加する老化特異的な新規マクロファージサブセットを見出した。また、新規マクロファージサブセットが加齢や心負荷に伴う心臓リモデリングの誘導において炎症細胞の集積や線維化の制御に関わると考え、新規マクロファージサブセットの機能や活性化に関わる分子を絞り込んだ。これらの候補分子については、マクロファージ特異的に欠損するマウスの作製を行った。今後はノックアウトマウスを用いた解析により新規マクロファージサブセットの生理的・病理的機能を明らかにするとともに、シングルセルRNA-seq解析等により、様々な免疫細胞や線維芽細胞との細胞間相互ネットワークの解明と心臓の線維化・リモデリングに関わる分子機構を明らかにし、新規マクロファージサブセットの制御因子を特定する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
高齢マウス心臓マクロファージのシングルセル解析から、加齢により増加する老化特異的マクロファージサブセットを明らかにした。これらのサブセットに特徴的な分子を同定するとともに、横行大動脈結紮(Transverse aortic constriction, TAC)による圧負荷モデルを用いて新規のリモデリング誘導機序の解析を行った。また、新規マクロファージサブセットにおいて活性化やリモデリング誘導に関わる分子候補についてマクロファージ特異的に欠損するマウスを作製した。以上よりおおむね順調に進行していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
TACモデルマウスにおける新規心臓マクロファージサブセットのRNA-seq、シングルセルRNA-seqにより遺伝子発現解析を行い、その他免疫細胞や線維芽細胞との相互作関係を明らかにする。新規マクロファージサブセットの機能や活性化シグナル経路へ介入することで、心不全やリモデリングに対する治療効果を持つかを評価する。また、リモデリングに関わる候補分子のノックアウトマウスを用いて治療法開発の基盤的な解析を行う。
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