ミトコンドリア制御蛋白を介した心筋保護機構の解明および新規治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08134
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 遠藤 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50398608)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / ドキソルビシン / フェロトーシス / GPX4 / 心毒性

研究実績の概要

MARCH5は、ミトコンドリアに局在する多機能なユビキチンリガーゼで、ミトンドリアの品質管理や機能制御に重要な役割を担う。しかし、心臓における生理的な意義また病態形成への寄与については全く解明されていない。本研究では、アントラサイクリン系抗癌剤DOXによる心筋傷害におけるMARCH5の病態生理学的役割を解明し、MARCH5活性制御による新たな治療法の開発を目指す。
DOX投与あるいはMARCH5 siRNAによってMARCH5の発現低下を誘導すると、培養心筋細胞はフェロトーシス細胞死が誘導された。また、MARCH5 KO細胞では過剰な過酸化脂質の蓄積がみられ、フェロトーシスの鍵分子GPX4の発現が著明に低下していたことから、MARCH5はフェロトーシス細胞死に関与し保護的な役割を担っていると考えられた。還元型グルタチオンGSHは、MARCH5の低下に伴い減少し、GSHの補充でGPX4が回復したことから、MARCH5はGSHを介してGPX4の発現を調整していた。さらに、MARCH5はGSHを分解するChac1の発現を制御していることから、MARCH5-Chac1-GSH-GPX4軸が細胞過酸化に対して抵抗性を付与していることが示された。
in vivoにおいても、野生型マウスにDOXを投与するとMARCH5およびGPX4の発現が低下した。MARCH5心筋特異的KOマウスは生存率や心機能に異常を認めなかったが、DOX投与により脆弱性を示し、心機能が顕著に増悪した。MARCH5心筋特異的マウスにおけるDOXによる心毒性の増悪は、フェロトーシス阻害薬の投与によって野生型マウスと同等に回復した。DOX心筋傷害に対する治療戦略としてMARCH5の活性亢進が肝要であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] MRP1-Dependent Extracellular Release of Glutathione Induces Cardiomyocyte Ferroptosis After Ischemia-Reperfusion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ichihara G, Katsumata Y, Sugiura Y, Matsuoka Y, Maeda R, Endo J, Anzai A, Shirakawa K, Moriyama H, Kitakata H, Hiraide T, Goto S, Ko S, Iwasawa Y, Sugai K, Daigo K, Goto S, Sato K, Yamada KI, Suematsu M, Ieda M, Sano M.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 133(10) ページ: 861-876
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323517.
  • 査読あり
• [図書] 医学のあゆみ「フェロトーシスにおけるミトコンドリア蛋白質 MITOLの新たな可能性」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 北方博規、遠藤仁
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社