脂質代謝関連分子ANGPTL4による肺線維症の病態解明と新規治療戦略の確立

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08162
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• 研究分担者: 上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385) ; 本津 茂人 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (90458034)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肺線維症 / ANGPTL4 / 線維芽細胞

研究実績の概要

特発性肺線維症 (IPF) は、不可逆的に線維化が進行する予後不良の難治性疾患である。喫煙などによる肺の慢性的な炎症反応によって生じる組織障害と、その修復・治癒過程における細胞外マトリックスの過剰な合成・蓄積が線維化を引き起こし、最終的に機能障害をきたす。しかし、その病態は未解明な点が多く、症状を改善させる新規治療薬の開発が強く望まれている。
本研究は、IPF患者の肺の線維化領域の線維芽細胞は非線維化領域の線維芽細胞と比較して、脂質代謝関連分子Angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) を高発現することに着目し、ANGPTL4産生機構ならびに線維化に与える影響から肺線維症の病態を明らかにし、ANGPTL4を標的とした肺線維症の診断・治療法の開発に向けた基盤を確立することを目的とした。
肺線維芽細胞において、ANGPTL4は線維化誘導のマスターレギュレーターであるトランスフォーミング増殖因子（TGF-beta）によって発現が誘導され、細胞外マトリックスの構成成分であるI型コラーゲンの産生や筋線維芽細胞マーカーの発現制御に関与することを明らかにした。ブレオマイシン誘導性の肺線維症マウスモデルにおいても、ANGPTL4は肺線維芽細胞に選択的に早期に誘導され、ANGPTL4を欠損させることで、同モデルにおけるコラーゲン産生が低下し、病態が改善することを明らかにした。
以上の結果から、ANGPTL4は肺線維症の発症過程の早期に発現誘導される増悪因子であることが示され、今後の診断・治療法の有望な標的であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Angiopoietin-like 4 Is a Critical Regulator of Fibroblasts during Pulmonary Fibrosis Development. (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Ogawa T, Oda A, Nishimura T, Nishioka T, Fushimi S, Hara A, Shichino S, Kumamoto M, Hontsu S, Kawaguchi T, Ueha S, Sawabata N, Muro S, Matsushima K, Ito T.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 69 ページ: 328-339
  • DOI: 10.1165/rcmb.2022-0304OC.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 4 Regulates Pulmonary Vascular Hyperpermeability through Destruction of Glycocalyx in Acute Respiratory Distress Syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Konda M, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Tonomura R, Furukawa R, Sonobe S, Terada-Ikeda C, Takeda M, Kawaguchi M, Ito T
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 ページ: 16230
  • DOI: 10.3390/ijms242216230.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The critical role of the histone modification enzyme Setdb2 in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sonobe S, Kitabatake M, Hara A, Konda M, Ouji-Sageshima N, Terada-Ikeda C, Furukawa R, Imakita N, Oda A, Takeda M, Takamura S, Inoue S, Kunkel SL, Kawaguchi M, Ito T.
  • 雑誌名: Shock 巻: 60 ページ: 137-145
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000002145.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Angiopoietin-like 4 is a critical mediatorfor fibroblast activation in pulmonary fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Atsushi Hara, Akihisa Oda, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, and Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第52日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 肺線維症の病態制御因子としてのAngiopoietin-like 4の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齊藤正一郎、北畠正大、王寺典子、古川龍太郎、西村知子、本津 茂人、川口 剛史、澤端 章好、室 繁郎、伊藤 利洋
  • 学会等名: 第62日本呼吸器学会学術講演会