肺癌における糖鎖分子を標的としたEGFR-TKI耐性克服の試み

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08187
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究分担者: 田島 健 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50384102) ; 藤平 陽彦 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (50721057) ; 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 肺癌 / 薬剤耐性 / 糖鎖分子

研究実績の概要

細胞表面蛋白の糖鎖修飾は生物学的に重要な役割を果たしており、特定の糖転移酵素は癌の転移や薬剤耐性に寄与していることが知られている。一方、第一世代EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）であるGefitinibは、EGFR遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌（NSCLC）において劇的な腫瘍縮小効果を示すが、最大の臨床的問題点は薬剤耐性であり、最も頻度の高い耐性機序としてEGFR T790M変異が知られている。このT790M変異を標的とする第三世代EGFR-TKIであるOsimertinibは臨床的に高い有効性を認めているが、Osimertinibに対しても薬剤耐性が獲得されてしまうため、その予後改善には新規治療戦略が必要である。本研究の目的は、EGFR-TKI耐性における糖鎖変化に着目し、その生物学的意義や機能を解析し、糖鎖分子を標的とした癌治療および耐性克服へ応用することである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在までに、申請者らはOsimertinib耐性NSCLC細胞株やレクチンアレイを用いた糖鎖解析システムを確立している。

今後の研究の推進方策

ＥGFR-ＴKI耐性細胞における糖鎖解析を継続し、さらに糖鎖修飾を担う糖転移酵素などの網羅的発現解析や機能解析についても進めてゆく。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定よりも解析が遅れており、次年度にも糖鎖解析を行い、さらにRNAseqによる次世代シークエンサーでの糖転移酵素の発現解析や機能解析を進めてゆくため。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an optimal protocol for molecular profiling of tumor cells in pleural effusions at single-cell level. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Nakamura I, Ikegami M, Hasegawa N, Hayashi T, Ueno T, Kawazu M, Yagishita S, Goto Y, Shinno Y, Kojima Y, Takamochi K, Takahashi F, Takahashi K, Mano H, Kohsaka S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: 2006-2019
  • DOI: 10.1111/cas.14821.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive functional evaluation of variants of fibroblast growth factor receptor genes in cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Nakamura I, Kohsaka S, Ikegami M, Ueno T, Li K, Beyett T, Koyama T, Shimizu T, Yamamoto N, Takahashi F, Takahashi K, Eck M, Mano H.
  • 雑誌名: NPJ Precision Oncology 巻: 16 ページ: 66
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00204-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZEB1 plays a crucial role in maintenance of lung cancer stem cells resistant to gefitinib. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nurwydia F, Takahashi F, Winardi W, Tajima K, Mitsuishi Y, Murakami A, Kobayashi I, Nara T, Hashimoto M, Kato M, Hidayat M, Wirawan A, Baskoro H, Suina K, Hayakawa D, Asao T, Ko R, Shukuya T, Yae T, Shimada N, Takahashi K.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 ページ: 1536-1548.
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13937.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Kohsaka S, Kurokawa K, Shinno Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Suehara Y, Ishijima M, Goto Y, Kojima Y, Yonemori K, Hayashi T, Saito T, Shukuya T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 ページ: 4393-4403
  • DOI: 10.1111/cas.15084.
  • 査読あり
• [学会発表] 胸水中浮遊腫瘍細胞の網羅的遺伝子解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村育子、高阪真路、宿谷威仁、光石陽一郎、高橋史行、高橋和久、間野博行．
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術講演会
• [学会発表] Activation of IGF1R receptor confers acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with T790M mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hayakawa, Fumiyuki Takahashi, Ken Tajima, Yoichiro Mitsuishi, Ikuko Takeda Nakamura, Wira Winardi, Yukina Shirai, Yosuke Miyashita, Tomoko Yamada, Keita Miura, Masahiro Torasawa, Hironari Matsuda, Tetsuhiko Asao, Takehito Shukuya, Kazuhisa Takahashi.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術講演会
• [学会発表] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Hasegawa, Shinji Kohsaka, Kana Kurokawa, Yuki Shinno, Ikuko Nakamura, Toshihide Ueno, Yoshiyuki Suehara, Muneaki Ishijima, Yasushi Goto, Takuo Hayashi, Tsuyoshi Saito, Takehito Shukuya, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi, Hiroyuki Mano.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術講演会