| 研究課題/領域番号 |
21K08197
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
森島 祐子 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10375511)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 喘息 / アレルギー性気道炎症 / 脂肪酸組成 / 長鎖脂肪酸伸長酵素 |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまで、脂肪酸伸長酵素Elongation of very long chain fatty acid family member 6（Elovl6）活性低下が喘息病態にどのような影響を与えるか検証し、1) 非喘息患者と比較して重症喘息患者の気道組織ではElovl6の発現が低下していること、2) 野生型喘息モデルマウスと比較してElovl6欠損喘息モデルマウスの気道・肺組織ではミリスチン酸 (C14:0)、パルミチン酸 (C16:0)、パルミトオレイン酸 (C16:1)の割合が増加し、C18以降の長鎖脂肪酸の割合が減少していること、3) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは好酸球性気道炎症、好中球性気道炎症が増悪し、杯細胞の増生、気道過敏性も亢進していること、4) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは血清中の抗原特異的IgEやIL-5、IL-13、IL-17などのTh2/Th17メディエータが強く誘導されていること、5) Elovl6欠損喘息モデルマウスでは気管支肺胞洗浄液（BALF）中のセラミド量が増加し、さらにセラミドの下流代謝産物であるスフィンゴリシン-1-リン酸 (S1P) が増加していること、などを明らかした。そこで今年度は、Elovl6活性の低下によってアレルギー性気道炎症が増悪するメカニズムを解明するとともに、セラミド、S1Pが重症喘息の治療ターゲットになり得るかについて検討を加えた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Elovl6欠損喘息モデルマウスの気道ではセラミド、S1Pの発現レベルが高かったことから、まずはそれらを標的とする介入実験を行った。Elovl6欠損喘息モデルマウスにセラミド合成酵素阻害薬であるfumonisin B1（FB-1）あるいはスフィンゴシンキナーゼ阻害薬であるDL-threo-dihydrosphingosine（DTD）を投与すると、アレルギー性気道炎症の増悪は抑制された。このことから、スフィンゴ脂質であるセラミドやS1Pが気道炎症を増悪させるkey mediatorである可能性が考えられた。
つづいて、Elovl6欠損喘息モデルマウスの気道でTh2/Th17メディエータの発現が亢進しアレルギー性気道炎症が増悪するメカニズムを検証するため、所属リンパ節あるいは末梢肺組織に浸潤するリンパ球を解析した。Elovl6欠損喘息モデルマウスでは、所属リンパ節から炎症局所へのリンパ球遊出が増加し、リンパ球のIL-5、IL-13、IL-17産生も炎症部位で増加していた。さらに、これらの増加はFB1あるいはDTD投与により抑制されることが明らかになった。
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| 今後の研究の推進方策 |
以上の研究成果により、重症喘息の要因のひとつに脂肪酸組成の不均衡があり、ELOVL6は脂肪酸組成とセラミド-S1P 生合成の調節を介してアレルギー性気道炎症の制御に重要な役割を果たす可能性が見出された。
しかしながら、アレルギー性気道炎症のすべてがセラミドやS1Pの合成阻害によって抑制されるわけではない。炎症を惹起する経路は当然のことながら複数存在し、今後はその一つひとつを検証していく予定である。
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