| 研究課題/領域番号 |
21K08199
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
田川 雅敏 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (20171572)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 悪性中皮腫 / 遺伝子変異 / p53経路 / MDM2阻害剤 / FAK阻害剤 / 細胞傷害活性 |
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| 研究成果の概要 |
悪性中皮腫は、INK4A/ARF領域の欠損とNF2遺伝子変異という特徴的な遺伝子異常を有している。この結果p53下流経路は失活し、NF2異常はFAK経路の異常、Hippo経路の消失を惹起している。そこでこの遺伝子異常を利用し、増殖性アデノウイルスによる治療法の開発研究を実施した。E1B55kDaを欠損させたAd-E1Bと、p53分子のユビキチン化を担うMDM2分子の阻害剤を併用すると、リン酸化p53の上昇、NFI分子の発現上昇、ATM-Chk2経路を介してAd-E1B増殖が亢進し、相乗的な抗腫瘍効果が生じた。またFAKおよびMDM2阻害剤の併用も、AKT経路を介して相乗的作用を示した。
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| 自由記述の分野 |
分子腫瘍学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
石綿暴露後に発生する悪性中皮腫は、発生部位からして難治性であり、また呼吸機能が減弱した高齢者に多いため、従来とは異なる手法で非侵襲的な治療法が求められる。本研究で使用した遺伝子医薬は胸腔内に投与可能であり、びまん性に進展する当該疾患に有効であり、MDM2・FAK阻害剤は臨床試験で一定の効果が示されている。これらの薬剤は、p53経路が機能的に失活している当該疾患に対して分子標的薬として有用であり、また併用によって相乗的な抗腫瘍効果がみられ、動物モデルでもその有効性が示された。この過程でNFI分子の作用が明らかになり、p53分子との相補的な関係が初めて明らかになった。
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