肺癌発症における細菌叢の関与の研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08203
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 小林 哲 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20437114)
• 研究分担者: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770) ; 藤本 源 三重大学, 医学系研究科, 講師 (90378399)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 細菌叢 / マイクロバイオーム / 呼吸器 / 線維化 / 肺癌

研究実績の概要

本研究の目的は、①慢性創傷の果て、つまり肺線維化という母地になぜ肺癌が発生するのか、②肺の細菌叢はその病態に関与しているのか、③線維化および発癌におけるMUC5Bの働きと、このムチンが細菌叢の変化維持に関与するのかなどを解明することを目的とし、④副次的には肺癌発症後の、癌周囲の微小環境の変化から、肺の線維化および発癌に対しての細菌叢の関与からの線維化制御方法および発癌抑制のseedsを見出す事である。我々の開発したヒトTGF-β1を肺に強制発現させた肺線維症マウスモデルでは、その経過中に肺の線維化とともに肺癌を発症することが判明しており、そのため、ヒトにおける肺線維化中の肺癌発症のメカニズム解析に適した世界初のマウスモデルとなっている。また、肺線維化および発癌に関与している可能性がある細菌叢を発見している。さらに、細菌叢から分泌される新規発見のペプチドをCorisinと命名し、これがアポトーシスを誘導することを発見した。この細菌叢から産生されるペプチドが線維化層の形成や発癌、癌の進行など病態に関与する可能性があり、細菌叢由来の物質に関し、それらを制御することが線維化及び発癌を抑制する可能性がある。我々は、この新規ペプチドへのポリクローナル抗体作成に成功し、続いてモノクローナル抗体の生成も成功した。これらの抗体を用いて、疾患抑制の可能性に関し研究を続行している。さらに、肺癌細胞を用い、この新規ペプチドで処理した後、KINEX抗体マイクロアレイによりリン酸化蛋白をスクリーニングし、活性化された細胞内シグナル経路からp53が強力に活性化されることが分かった。今後もこの研究を推し進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated plasma and bile levels of corisin, a microbiota-derived proapoptotic peptide, in patients with severe acute cholangitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki R, Imoto I, Oka S, Yasuma T, Fujimoto H, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Kobayashi T, Osamu H, Fujibe K, Nishikawa K, Hamaguchi T, Sugimasa N, Noji M, Ito Y, Takeuchi K, Cann I, Inoue Y, Kato T, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Gut Pathog. 巻: 15 ページ: 59
  • DOI: 10.1186/s13099-023-00587-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epoprostenol and Treprostinil: Differential Effects on Regulatory T-Cell Generation in Patients with Pulmonary Arterial Hypertensio (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuma T, Fujimoto H, D'Alessandro-Gabazza CN, Gabazza EC, Hataji O, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 巻: 208 ページ: 1248
  • DOI: 10.1164/rccm.202308-1347LE.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Close-to-lesion transbronchial biopsy: a novel technique to improve suitability of specimens for genetic testing in patients with peripheral pulmonary lesions (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishii Y, Sakaguchi T, Esumi S, Esumi M, Nakamura Y, Suzuki Y, Ito K, Fujiwara K, Yasui H, Ito A, Tarukawa T, Tsuruga T, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Fujimoto H, Asano F, Gabazza EC, Kobayashi T, Taguchi O, Hataji O.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 ページ: 14724
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41726-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amelioration of Pulmonary Fibrosis by Matrix Metalloproteinase-2 Overexpression (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Yasuma T, Fridman D'Alessandro V, Toda M, Ito T, Tomaru A, D'Alessandro-Gabazza CN, Tsuruga T, Okano T, Takeshita A, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24 ページ: 6695
  • DOI: 10.3390/ijms24076695.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Fridman D'Alessandro V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 193 ページ: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Corisinは肺線維症のバイオマーカーとなりうる (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 稔之、小林 哲、大岩 綾香、古橋 一樹、鶴賀 龍樹、岡野 智仁、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第63回呼吸器学会
• [学会発表] 肺内細菌叢由来ペプチドの炎症促進作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古橋 一樹、小林 哲、伊藤 稔之、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、岡野 智仁、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第63回呼吸器学会
• [学会発表] 細菌叢由来のアポトーシス促進ペプチドの抑制は急性肺障害を改善する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡野 智仁、岩中 宗一、伊藤 稔之、古橋 一樹、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、齋木 晴子、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Valeria Fridman D'Alessandro、Corina N. D'Alessandro-Gabazza、Gabazza Esteban C、小林 哲
  • 学会等名: 第63回呼吸器学会