腸管免疫の破綻を基とした糖尿病性腎症進行の病態解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08224
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 岩田 恭宜 金沢大学, 附属病院, 特任教授 (90432137)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎臓病 / 腸内細菌 / 腸管上皮機能

研究実績の概要

近年、腸内細菌叢とその代謝産物が、生体の恒常性維持に関連し、細菌叢の破綻(dysbiosis)が種々疾患の発症・進展に関与していることが明らかとなっている。腎臓病においても、腸管環境の破綻を基とした病態の新規増悪機序や、バイオマーカーとしての可能性が報告されている。糖尿病性腎症は、未だに新規慢性透析導入疾患の主原因であり、その機序解明と、新たな治療手段の創出が求められている。糖尿病性腎症においても、腸内細菌叢のdysbiosisの意義や、プレバイオティクス、プロバイオティクスによる腸管環境を標的とした治療が試みられている。本研究課題では、新たな糖尿病性腎臓病の機序を、腸管環境の破綻を基に明らかにする。すなわち、糖尿病性腎症の病態における、腸内細菌叢の攪乱と、腸管上皮のバリヤー破綻の意義を検討する。さらに疾患を進展させる責任腸内細菌の同定を試み 、代謝産物の病態への意義を検討する。また、生体側の腸管上皮細胞のバリヤー機能に着目する点も、本研究課題の特徴である。これらの研究を通して、腸管環境と末梢臓器の連関を明らかにし、新たな診断法、治療候補の創出を試みる。
この目的のために、マウスにストレプトゾシンを複数回投与し１型糖尿病モデルを作成した。腸管脆弱性モデルとして、Mitochondrial antiviral-signaling protein (MAVS) 欠損マウスを用いた。糖尿病の発症に伴い、体内に腸内細菌が移入した。またMAVS欠損マウスでは、コントロールに比し、腎障害の増悪が認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記目的の研究を施行し、米国腎臓学会誌にすでに掲載された。以下に研究概要を記載する。マウス腎症モデルでは、腸管上皮の脆弱性を基に、腸内細菌であるKlebsiella oxytocaの体内移入が認められた。これに伴い、マクロファージや腎尿細管細胞などの活性化、障害が進展することが明らかとなった。Klebsiella oxytocanの体内移入とともに、腸管リンパ節やパイエル板、血液中において、IL-17 の発現や濃度が亢進した。腸管脆弱性モデルであるMAVS-/-マウスにおいては、さらにこれらの濃度が上昇し、腎障害も増悪したこと、抗IL-17抗体投与が腎障害を改善したことより、腸管脆弱性を基とする、腸内細菌の体内移入が、糖尿病性腎臓病の進展に関与することが示唆された。これらの結果より、これまで非感染性の炎症と考えられていた、腎障害の慢性炎症には、細菌が関与している可能性が明らかとなった。

今後の研究の推進方策

腸管脆弱性を基とする腸内細菌の体内移入は、糖尿病性腎臓病にとどまらないのではないか、と考え検討を進めている。この機序が糖尿病性腎臓病のみならず、広く腎臓病に共通する病態であるとするならば、新たな機序の解明のみならず、腸管上皮を治療標的とすることにより、腎臓病共通の新たな治療手段が創出できると考えている。いまだに減少をみない慢性透析患者数を減らすことは喫緊の課題であるが、現時点で慢性腎臓病に適応を持つ薬剤は限られる。本検討により、新たな治療ターゲットの創出につながる基盤を形成できるように研究を進める。

次年度使用額が生じた理由

購入予定試薬が、別課題で使用したもので代用可能であり、購入する必要がなかったため。上記のように、研究を当初予定より拡大して行う予定であり、その試薬費などで使用予定とする。

研究成果

• [雑誌論文] Intra-brain and plasma levels of L-Serine are associated with cognitive status in patients with CKD. Kid Dis (2023)
  • 著者名/発表者名: 〇Iwata Y*, Nakade Y, Kinoshita M, Sabit H, Nakajima R, Furuichi K, Mita M, Nakane M, Sakai N, Kitajima S, Toyama T, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Sato K, Oshima M, Nakagawa S, Yamamura Y, Ogura H, Koshino Y, Nakada M, Wada T.
  • 雑誌名: Kidney Dis (Basel) . 巻: 9 ページ: 118-129
  • DOI: 10.1159/000527798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex differences in risk factors for end‐stage kidney disease and death in type 2 diabetes: A retrospective cohort study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Iwata Y*, Toyama T, Kitajima S, Hara A, Sakai N, Shimizu M, Furuichi K, Haneda M, Babazono T, Yokoyama H, Iseki K, Araki S, Ninomiya T, Hara S, Suzuki Y, Iwano M, Kusano E, Moriya T, Satoh H, Nakamura H, Makino H, Wada T
  • 雑誌名: J Diabetes 巻: 15 ページ: 246-254
  • DOI: 10.1111/1753-0407.13367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of d-alanine against acute kidney injury (2022)
  • 著者名/発表者名: 〇Iwata Y*, Nakade Y, Kitajima S, Yoneda-Nakagawa S, Oshima M, Sakai N, Ogura H, Sato K, Toyama T, Yamamura Y, Miyagawa T, Yamazaki H, Hara A, Shimizu M, Furuichi K, Mita M, Hamase K, Tanaka T, Nishida M, Muramatsu W, Yamamoto H, Shichino S, Ueha S, Matsushima K, Wada T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 322 ページ: F667-F679
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00198.2021.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Bacterial Translocation Contributes to Diabetic Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 〇Linh HT, Iwata Y*, Senda Y, Sakai-Takemori Y, Nakade Y, Oshima M, Nakagawa-Yoneda S, Ogura H, Sato K, Minami T, Kitajima S, Toyama T, Yamamura Y, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Furuichi K, Sakai N, Yamada H, Asanuma K, Matsushima K, Wada T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 33 ページ: :1105-1119
  • DOI: 10.1681/ASN.2021060843.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased levels of oral Streptococcus-derived D-alanine in patients with chronic kidney disease and diabetes mellitus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakade Y, Iwata Y*, Sakai N, Mita M, Nakane M, Hamase K, Suda W, Toyama T, Kitajima S, Hara A, Shimizu M, Ogushi C, Furuichi K, Koshino Y, Morita H, Hattori M, Wada T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 ページ: 21773
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26175-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAS-Seq is a robust and sensitive amplification method for bead-based scRNAseq (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Ogawa T, Aoki H, Wu B, Chen CY, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Sawabata N, Kawaguchi T, Okayama T, Sugihara E, Hontsu S, Ito T, Iwata Y, Wada T, Ikeo K, Sato TA, Matsushima K.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5 ページ: 602
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03536-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare toxin A-negative and toxin B-positive strain of Clostridioides difficile from Japan lacking a complete tcdA gene. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemori-Sakai Y, Satou K, Senda Y, Nakamura Y, Otani H, Maekawa A, Oe H, Oshima M, YonedaNakagawa S, Miyagawa T, Sato K, Ogura H, Mori M, Wada T, Sakai Y, Yutani M, Matsumura T, Fujinaga Y, Gabata T, Wada T, Iwata Y*.
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 28 ページ: 651-656
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.01.015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Crosstalk between gut microenvironment and kidney (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩田恭宜、中出祐介、和田隆志
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会総会
  • 招待講演
• [図書] 腎臓内科 腎臓と免疫update (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩田恭宜
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社