慢性腎臓病における心筋肥大の機序解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08232
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中野 敏昭 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10432931)
• 研究分担者: 山田 俊輔 九州大学, 大学病院, 助教 (10419608) ; 鳥巣 久美子 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20448434)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 心筋肥大 / 慢性腎臓病 / FGF23 / インドキシル硫酸

研究実績の概要

慢性腎臓病(CKD)患者は本邦において増加の一途をたどっており、成人の8人に1人はCKDであることが知られれている。CKD患者は心血管病の合併率が高く、特に心不全の管理が重要である。近年、リン尿ホルモンであるFGF23がCKDの進行とともに血中濃度が上昇し、CKD患者の心肥大に影響することが示唆されている。その機序は不明な点が多く、CKD患者の予後改善のため、心肥大の予防は重要な課題である。
本研究において、CKDによって血中に蓄積するインドキシル硫酸が、FGF23の上昇に影響し、心肥大を増悪させる可能性について検討した。
前回までに、ラット心筋細胞H9c2細胞に対して、FGF23蛋白を50ng/dLおよび100ng/mL投与したところ、心肥大マーカーおよび線維化マーカーの発現上昇を認めた。同様に、H9c2細胞に対して、インドキシル硫酸を0.25mMおよび1.0mM投与したところ、心肥大マーカーおよび線維化マーカー、さらに、FGF23の発現上昇を認めた。今回、インドキシル硫酸は、心筋細胞においてFGF23の分解を抑制するGLANT3を上昇させることが明らかとなり、この機序で血中のFGF23の蛋白が増加することが明らかになった。さらに、インドキシル硫酸は、心筋細胞のHIF1αを活性化し、FGF23 mRNAの発現を増加させた。これらの機序により、インドキシル硫酸はFGF23の上昇を介して、心筋肥大に影響する可能性が示唆された。
また、マウスに片腎摘出を行い軽度腎障害を惹起し、インドキシル硫酸を投与したところ、インドキシル硫酸により心筋肥大が起こることを確認した。この肥大した心筋にはFGF23蛋白の発現上昇を認めた。これらの結果より、CKD患者において蓄積したインドキシル硫酸がFGF23を上昇し心筋肥大に影響する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ラット心筋細胞H9c2細胞に対して、FGF23蛋白を50ng/dLおよび100ng/mL投与したところ、心肥大マーカー（ANF, BNP, βMHC）および線維化マーカー（αSMA, コラーゲンⅠ）のmRNAの発現上昇を認めた。同様に、H9c2細胞に対して、インドキシル硫酸を0.25mMおよび1.0mM投与したところ、心肥大マーカー（ANF, BNP, βMHC）および線維化マーカー（αSMA, コラーゲンⅠ）、さらに、FGF23のmRNAの発現上昇を認めた。また、インドキシル硫酸は、心筋細胞においてFGF23の分解を抑制するGLANT3を上昇させることが明らかとなり、この機序で血中のFGF23の蛋白が増加することが明らかになった。さらに、インドキシル硫酸は、心筋細胞におけるHIF1αを活性化し、FGF23 mRNAの発現を増加させた。また、マウスに片腎摘出を行い軽度腎障害を惹起し、インドキシル硫酸を投与したところ、インドキシル硫酸により心筋肥大が起こることを確認した。この肥大した心筋にはFGF23蛋白の発現上昇を認めた。これらの結果より、心筋肥大の機序に、FGF23とインドキシル硫酸は関連性がある可能性がある。実験はおおむね予定通り遂行できている。

今後の研究の推進方策

CKD患者においてFGF23の血中濃度の上昇と分解の低下が起こることが報告されている。このことについて、培養心筋細胞および培養骨細胞を使用して、インドキシル硫酸によるFGF23の上昇が、全長型であるIntact FGF23の上昇と分解型であるc末端FGF23のどちらが上昇しているかについて検討する。

研究成果

• [学会発表] インドキシル硫酸はFGFR4・FGF23経路を介して心筋細胞の肥大を促進する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 岸本啓志、中野敏昭
  • 学会等名: Japan Kidney Council 2022