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2023 年度 実績報告書

PDK1-FoxOシグナルによる糸球体上皮細胞障害メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08243
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

伊藤 恵実  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 臓器障害研究部 研究員 (10889455)

研究分担者 鏑木 康志  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 臓器障害研究部長 (40342927)
久保田 浩之 (卯木浩之)  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (40323290)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード糖尿病関連腎臓病 / 糸球体上皮細胞
研究実績の概要

糖尿病性腎症は透析導入疾患第一位であり、その成因を分子機序で解明し治療法や予防法を構築することは重要な課題である。本研究ではインスリンシグナル伝達において重要な役割を担う因子の一つであるphosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK-1)に着目し、糸球体上皮細胞における機能を検討することとした。
まずPDK-1欠失により引き起こされる糸球体上皮細胞の機能変化について検討することを目的にタモキシフェン(Tx)誘導型糸球体上皮細胞特異的PDK-1ノックアウトマウス(iPDK1-KO)を作製した。iPDK1-KOマウスはメンデルの法則に従って生まれ、外観上顕著な異常も観察されなかった。
これと並行してiPDK1-KOにおける効率的な遺伝子欠失誘導方法の検討のためにTx誘導型糸球体上皮細胞特異的EGFPレポーターマウスを作製した。このマウスにTxを投与すると腎皮質領域に存在するWT-1陽性細胞の約70%がEGFPを発現するのに対し、コーンオイルのみを与えたTx非投与群ではWT-1陽性、かつEGFP陽性細胞の存在は確認されなかった。
そこで10週齢iPDK1-KOにTx、または対照としてコーンオイルを与え、その後の腎機能推移を解析した。Tx投与iPDK1-KOではTx投与8週後よりアルブミン尿を呈し、アルブミン・クレアチニン比は週齢の経過とともに上昇した。Tx投与24週後の腎組織病理学的解析では多くの糸球体硬化病変が観察され、間質領域の線維化や蛋白円柱の形成も認められた。さらに電子顕微鏡観察では糸球体上皮細胞におけるfoot process effacementや糸球体基底膜肥厚が認められ、一部の糸球体内皮細胞ではfenestraの消失も観察された。これらの結果より、糸球体上皮細胞の機能維持においてPDK-1は重要な役割を担っていることが推測された。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Hepatic FASN deficiency differentially affects nonalcoholic fatty liver disease and diabetes in mouse obesity models2023

    • 著者名/発表者名
      Matsukawa T,Yagi T,Uchida T,Sakai M,Mitsushima M,Naganuma T,Yano H,Inaba Y,Inoue H,Yanagida K,Uematsu M,Nakao K,Nakao H,Aiba A,Nagashima Y,Kubota T,Kubota N,Izumida Y,Yahagi N,Unoki-Kubota H,Kaburagi Y,Asahara S,Kido Y,Shindou H,Itoh M,Ogawa Y,Minami S,Terauchi Y,Tobe K,Ueki K,Kasuga M,Matsumoto M
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 8 ページ: e161282

    • DOI

      10.1172/jci.insight.161282

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Independent risk factors of rapid glomerular filtration rate decline in patients with type?2 diabetes with preserved kidney function and normoalbuminuria: A multicenter cohort study2023

    • 著者名/発表者名
      Hirano Daishi、Unoki‐Kubota Hiroyuki、Imasawa Toshiyuki、Yamamoto‐Honda Ritsuko、Kajio Hiroshi、Yamashita Shigeo、Fukazawa Yuka、Seki Naoto、Noda Mitsuhiko、Kaburagi Yasushi
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 14 ページ: 874~882

    • DOI

      10.1111/jdi.14011

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Independent risk factors of rapid renal function decline in patients with type 2 diabetes with preserved kidney function2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Unoki-Kubota, Daishi Hirano, Toshiyuki Imasawa, Ritsuko Yamamoto-Honda, Hiroshi Kajio, Shigeo Yamashita, Yuka Fukazawa, Naoto Seki, Mitsuhiko Noda, Yasushi Kaburagi
    • 学会等名
      International Diabetes Federation Western Pacific Congress 2023 / 15th Asian Association for the Study of Diabetes Scientific Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] EXPLORATION OF PROGNOSTIC FACTORS IN DIABETIC NEPHROPATHY WITH NODULAR LESION USING TRANSCRIPTOME ANALYSIS OF HUMAN KIDNEY TISSUES2023

    • 著者名/発表者名
      Toshiyuki Imasawa, Hiroyuki Unoki-Kubota, Daishi Hirano, Hiroshi Kitamura, Yasushi Kaburagi
    • 学会等名
      60th European Renal Association Congress European Renal Association
    • 国際学会
  • [学会発表] Evaluation of artus SARS-CoV-2 Prep&Amp UM Kit for SARS-CoV-2 Detection, a rapid direct PCR method for the diagnosis of COVID-192023

    • 著者名/発表者名
      M. Ishikane, Hiroyuki Unoki-Kubota, Ataru Moriya, Honami Ando, Yasushi Kaburagi, Noriko Iwamoto, Moto Kimura, Norio Ohmagari
    • 学会等名
      33rd European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases
    • 国際学会
  • [備考] 国立国際医療研究センター 研究所 糖尿病研究センター 臓器障害研究部

    • URL

      http://www.ncgm-dmcomp.umin.jp/index.html

URL: 

公開日: 2024-12-25  

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