ウロモジュリンの生理的制御メカニズムと病態生理学的機序の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08249
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森 崇寧 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (00735813)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ウロモジュリン / 高血圧症 / ADTKD / 遺伝子解析研究 / 次世代シークエンサー / CFAP47 / ADPKD

研究実績の概要

我々は独自に構築した次世代シーケンサー（NGS）による網羅的腎臓病遺伝子パネル検査にて、様々なCKDの遺伝子背景を明らかにすべく研究活動を続けている。UMODはADTKD（Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease）などの希少腎疾患原因遺伝子でありながら、common diseaseにも関与する極めて重要かつ影響力の強い遺伝子である。これまで生体内でのUMOD尿細管分泌刺激は不明であったが、我々はUMODの既知の生理機能から尿濃縮との関連性に着目し、AVP（Arginine vasopressin）がcAMP, PKA活性化を介してUMODの尿中分泌を制御する重要な生理的因子であることを発見しHypertension誌に報告した（Nanamatsu A, Mori T, et al. Hypertension, 2021）。
並行して、家族歴を有さない多発腎嚢胞（PKD）患者のうち、先行するパネル遺伝子検査にて責任遺伝子が同定されなかった47名について米国ワシントン大学との共同研究のもとその全員に全ゲノムシークエンス（WGS）を実施し、3名に共通してcilia関連遺伝子であるCFAP47に病的バリアントが存在することを見出した。免疫染色にてCFAP47はヒト腎臓尿細管ciliaに発現することを確認し、Fudan大学Prof. Feng Zhangらとの共同研究で、CFAP47のノックアウトマウス腎臓を検証した結果、尿細管上皮細胞の空胞化とと尿細管腔の拡張を認め、全く新しい嚢胞責任遺伝子であると考えられた。さらにCFAP47は嚢胞性腎疾患の原因としては希少なX連鎖遺伝形式であり、臨床的意義も高いと期待される。成果について2023年米国腎臓学会で報告し、またプレプリントサーバーに先行掲載した上で、現在論文査読中である。

備考

2023年2月1日から3月末日まで２カ月間、「腎臓病の遺伝子解析から、病気と遺伝子のかかわりを探り続けるために」というタイトルで、Readyfor社のサポートのもと腎臓病遺伝子解析に関わる運用資金獲得のためのクラウドファンディングを実施。総勢395名のご支援、総額1950万円に及ぶご寄付をいただいた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Washington/Brotman-Baty Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Washington/Brotman-Baty Institute
• [国際共同研究] Shanghai Jiao Tong University/Fudan University/Central South University(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Shanghai Jiao Tong University/Fudan University/Central South University
  • 他の機関数: 1
• [雑誌論文] CFAP47 is a novel causative gene implicated in X-linked polycystic kidney disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Mori Takayasu、Fujimaru Takuya、Liu Chunyu、Bamshad Michael J、Tan Yue-Qiu、Zhang Feng、Uchida Shinichi、Sohara Eisei、et al.
  • 雑誌名: medRxiv [Preprint] 巻: n/a ページ: n/a
  • DOI: 10.1101/2024.04.05.24304760
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Gitelman syndrome and in vitro fertilization-embryo transfer: advancing preconception care in nephrology (2024)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Kanako、Suemitsu Tokumasa、Kawai Kiyotaka、Suzuki Tomo、Mori Takayasu、Tajima Atsushi、Suzuki Makoto、Ohara Mamiko
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: n/a ページ: n/a
  • DOI: 10.1007/s13730-024-00872-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of unexpected diagnosis of fibronectin glomerulopathy with histological features of membranoproliferative glomerulonephritis (2024)
  • 著者名/発表者名: Hata Misa、Mori Takayasu、Hirose Yurika、Nishida Yuriko、Mandai Shintaro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Iimori Soichiro、Naito Shotaro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Taguchi Towako、Tomii Shohei、Ohashi Kenichi、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 25 ページ: 25
  • DOI: 10.1186/s12882-024-03456-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Diagnosis of Adult Hemodialysis Patients With Unknown Etiology (2024)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru Takuya、Mori Takayasu、Chiga Motoko、Mandai Shintaro、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Yutaro、Susa Koichiro、Nakano Yuta、Shoji Takao、Fukudome Yuichiro、Inaba Naoto、Kitamura Kenichiro、Nakanishi Taichi、Uchida Keiko、Kimura Toshihiro、Tamura Teiichi、Ozawa Kiyoshi、Uchida Shinichi、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 9 ページ: 994～1004
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2024.01.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapidly progressive IgA nephropathy with membranoproliferative glomerulonephritis-like lesions in an elderly man following the third dose of an mRNA COVID-19 vaccine: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Nobuhisa、Mori Takayasu、Shioji Shingo、Taguchi Towako、Watanabe Hatsumi、Sakai Keigo、Mori Katsuo、Yamamura Ayumi、Hanioka Asami、Akagi Yuichiro、Fujiki Tamami、Mandai Shintaro、Mori Yutaro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Iimori Soichiro、Naito Shotaro、Sohara Eisei、Ohashi Kenichi、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 24 ページ: n/a
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03169-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of hereditary kidney disease presenting thin basement membrane with a single heterozygous variant of Intersectin 2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kondo Madoka、Mori Takayasu、Oshita Tadashi、Ohashi Atsuki、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Maeda Yoshitaka
  • 雑誌名: Journal of Rural Medicine 巻: 18 ページ: 143～148
  • DOI: 10.2185/jrm.2022-048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombocytopenia during avacopan administration: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Nobuhisa、Mori Takayasu、Shioji Shingo、Watanabe Hatsumi、Sakai Keigo、Mori Katsuo、Yamamura Ayumi、Hanioka Asami、Akagi Yuichiro、Fujiki Tamami、Mandai Shintaro、Mori Yutaro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Iimori Soichiro、Naito Shotaro、Sohara Eisei、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: 26 ページ: 1603～1607
  • DOI: 10.1111/1756-185X.14645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic Variation in 46,XX Disorders of Sex Development due to the Fourth Zinc Finger Domain Variant of WT1: A Familial Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Kirino Shizuka、Yogi Analia、Adachi Eriko、Nakatani Hisae、Gau Maki、Iemura Ryosei、Yamano Haruki、Kanamori Toru、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Okamoto Kentaro、Udagawa Tomohiro、Takasawa Kei、Morio Tomohiro、Kashimada Kenichi
  • 雑誌名: Sexual Development 巻: 17 ページ: 51～55
  • DOI: 10.1159/000529720
  • 査読あり
• [雑誌論文] NCC regulation by WNK signal cascade (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchida Shinichi、Mori Takayasu、Susa Koichiro、Sohara Eisei
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 13 ページ: 1081261
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.1081261
  • 査読あり
• [雑誌論文] 今月の症例 若年性高血圧で受診し原発性アルドステロン症が疑われたがLiddle 症候群の確定診断に至った 1 症例. (2023)
  • 著者名/発表者名: 高野英実, 橋詰真衣, 西川雄人, 飯田達也, 田所梨枝, 大塚史子, 森崇寧, 蘇原映誠, 内田信一, 長坂昌一郎.
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌. 巻: 112 ページ: 228-233
  • DOI: 10.2169/naika.112.228
  • 査読あり
• [雑誌論文] 著明な高血糖による入院を契機に診断された2 型糖尿病合併Gitelman 症候群の1 例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩瀬正典, 井手均, 牟田大毅, 青谷領一郎, 平田詩乃, 高木可南子, 木村廣志, 伊禮美央, 竹之下博正, 森 崇寧.
  • 雑誌名: 糖尿病. 巻: 66 ページ: 162-170
  • DOI: 10.11213/tonyobyo.66.162
  • 査読あり
• [雑誌論文] 若年で腎機能低下を認 めたTSC2 遺伝子およびPKD1,PKD2 遺伝子異常のない多発性嚢胞腎合併の結節性硬化症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小野敦史, 前田亮, 陶山和秀, 細矢光亮, 藤丸拓也, 森崇寧, 蘇原映誠, 内田信一.
  • 雑誌名: 日本小児腎臓病学会雑誌 巻: 36 ページ: 61-66
  • DOI: 10.3165/jjpn.cr.2022.0213
  • 査読あり
• [学会発表] Discovery of a Novel Candidate Gene Implicated in X-Linked Polycystic Kidney Disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Mori, Takuya Fujimaru, Chunyu Liu, Karynne Patterson, Kohei Yamamoto, Takefumi Suzuki, Motoko Chiga, Shintaro Mandai, Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Koichiro Susa, Yue-Qiu Tan, Feng Zhang, Shinichi Uchida, Eisei Sohara.
  • 学会等名: Kidney Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of a novel responsible gene implicated in X-linked polycystic kidney disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Mori, Takuya Fujimaru, Chunyu Liu, Michael J. Bamshad, Yue-Qiu Tan, Feng Zhang, Shinichi Uchida, Eisei Sohara, et al.
  • 学会等名: 第7 回文京腎研究会
• [学会発表] Monoallelic IFT140 Pathogenic Variants in Adult Polycystic Kidney Disease Patients Without Family History. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Motoko Chiga, Shintaro Mandai, Yu Hara, Tamami Fujiki, Hiroaki Kikuchi, Yutaro Mori, Fumiaki Ando, Koichiro Susa, Soichiro Iimori, Shotaro Naito, Shinichi Uchida, Eisei Sohara.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 網羅的遺伝子解析から見えたこと～CKD における希少疾患の存在意義～. (2023)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧.
  • 学会等名: Sumitomo Pharma 遺伝性腎疾患フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] 肉眼的血尿の精査過程で診断のついたGitelman 症候群の一例. (2023)
  • 著者名/発表者名: 原裕樹, 吉野かえで, 高野敬佑, 遠藤慶太, 北村浩一, 森崇寧, 蘇原映誠, 内田信一, 林晃一, 鈴木利彦.
  • 学会等名: 第53 回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] ADCK4 変異による COQ10 腎症の一卵性双生児. (2023)
  • 著者名/発表者名: 眞部俊, 川嶋萌, 川地慧子, 金井弘次, 森崇寧, 種田積子, 森山能仁, 星野純一.
  • 学会等名: 第53 回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 腎臓内科医が考えるNGS. (2023)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧.
  • 学会等名: FabryDisease 9/3 NGS 座談会
• [学会発表] 生体腎移植後に進行性の腎機能障害を認め、原発性高シュウ酸尿症が明らかとなった1 例. (2023)
  • 著者名/発表者名: 森剛, 添野真嗣, 有吉勇一, 岡大祐, 小林肇, 久保隆史, 安藤哲郎, 渕之上昌平, 森崇寧, 蘇原映誠, 内田信一.
  • 学会等名: 移植学会
• [学会発表] IFT140 のヘテロ接合性変異は家族歴のない成人多発性腎嚢胞の一因である. (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤丸拓也, 森崇寧, 蘇原映誠, 千賀宗子, 萬代新太郎, 藤木珠美, 森雄太郎, 安藤史顕, 須佐紘一郎, 飯盛 聡一郎, 内藤省太郎, 内田信一.
  • 学会等名: 第66 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 成人期 に末期腎不全に至った患者の遺伝的背景の検討. (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 千賀宗子, 萬代新太郎, 中野雄太, 森雄太郎, 安藤史顕, 須佐紘一郎, 東海 林隆男, 福留裕一郎, 稲葉直人, 北村健一郎, 中西太一, 木村寿宏, 田村禎一, 小澤潔, 内田信一.
  • 学会等名: 第66 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] WT1 Zinc finger 4 変異のポド サイト制御機能解析. (2023)
  • 著者名/発表者名: 金森透, 宇田川智宏, 村越未希, 奥津美夏, 森崇寧, 蘇原映誠, 内田信一.
  • 学会等名: 第66 回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 低カリウム血症と濃厚な高血圧の家族歴からLiddle 症候群の診断に至った親子例. (2023)
  • 著者名/発表者名: 徳永美菜子, 関祐子, 堀口達史, 三浦希和子, 柿本令奈, 森田智, 溝田美智代, 森崇寧, 蘇原映誠, 内田信一.
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 高血圧症と低カリウム血症の精査で尿細管機 能異常症が疑われた一例. (2023)
  • 著者名/発表者名: 木村彰吾, 根岸美穂, 秋元福太郎, 赤座至, 森崇寧, 泉山肇.
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 腎臓内科医からみたFabry 病 高齢患者の治療例紹介. (2023)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧.
  • 学会等名: ファブリー病カンファレンス
• [図書] 腎疾患透析最新の治療2023-2025 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森崇寧, 蘇原映誠.
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: 南江堂
• [備考] クラウドファンディング開催「腎臓病の遺伝子解析から、病気と遺伝子のかかわりを探り続けるために」
  • URL: https://readyfor.jp/projects/tmd-kid/announcements
• [産業財産権] 慢性腎臓病の検査方法 (2023)
  • 発明者名: 蘇原映誠、森崇寧
  • 権利者名: 蘇原映誠、森崇寧
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2023-177278