細菌由来新規アポトーシス誘導ペプチドによる糖尿病性腎臓病の進展機序の解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08256
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 矢野 裕 三重大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (10263021)
• 研究分担者: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 糖尿病性腎臓病 / アポトーシス / 細菌 / 線維化

研究実績の概要

我々は、ブドウ球菌属に属する細菌Staphylococcus nepalensisを同定し、菌の培養上清中から19アミノ酸残基で構成されるアポトーシス誘導ペプチドCorisinを発見し、線維化の進展および急性増悪を引き起こすことを示した(Nat Commun. 2020 24;11(1):1539.)。更にCorisinに対するモノクローナル抗体により、Corisinの作用が阻害され、肺における線維症の進行および急性増悪を抑制することが示され、線維化の進展においてCorisinが重要な因子であり、治療ターゲットとして有用である可能性が示された（Nat Commun. 2022 23;13(1):1558.）。
腎において、既報により腸内細菌叢の変化が生体内代謝に影響を与えることで間接的にCKDに影響を与える可能性が示唆されている。Corisinと腎線維化との関係は不明であるが、我々は腎臓の細胞のアポトーシスと線維化が極めて密接に関係していることを解明してきた（Kidney Int.2020 98(5):1179-1192）。従ってアポトーシスを誘導するCorisinが腎臓の線維化の病態に関与する可能性を考え、検討をすすめ、Corisinが腎由来のポドサイト・尿細管上皮系培養細胞のアポトーシスを惹起することを発見し、現在更に検討を行っている。また我々が開発した腎線維化の進行とともに経時的に腎機能が悪化する腎特異的TGFβ過剰発現マウスを (Kidney Int.2020 98(5):1179-1192.)を用いて、Corisinと腎線維化の関係を解析中である。また、抗アポトーシス作用を有するトロンボモジュリンについて、糖尿病に対しての多角的な作用を報告し(Cells,2021 10(9):2237)、糖尿病性腎臓病への応用を今後検討していく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々が開発したCorisinに対するモノクローナル抗体により肺における線維化の抑制が認められ、腎の線維化とCorisinとの関係を解析するのに今後実験に応用でき、Corisinの作用がより明らかになる。モデル動物としてストレプトゾトシンによる糖尿病モデルを用いて、糖尿病性腎臓病の病態とCorisinとの関係についての実験も現在進行中である。また、我々が作成した腎線維化の進行する腎特異的TGFβ過剰発現マウスを用いての検討も行っており、Corisinと腎線維化の関係が明らかになりつつある。また、Corisinが腎由来のポドサイト系培養細胞、尿細管上皮細胞系の培養細胞において、アポトーシスを惹起することが明らかになったので、本細胞におけるアポトーシス誘導の詳細な機序を検討中である。

今後の研究の推進方策

今後は細胞レベルでにおけるCorisinによるアポトーシスのメカニズムに関する詳細な解析と、線維化との関係を解析していく。また、各モデルマウスを用いた腎線維化とCorisinとの関係を解析し、疾患との関係を明らかにする。更に糖尿病との関連において、培養細胞を用いて、Corisinのアポトーシス誘導作用とブドウ糖濃度の関係や、糖尿病モデルマウスを用いての検討を行い、糖尿病性腎臓病とアポトーシス、線維化に至る機序とCorisinとの関連、Staphylococcus nepalensisを含めた細菌叢との関係を解析し、更に抗アポトーシス作用を有する蛋白などを用いての抑制効果を検討する。更に糖尿病患者さんの検体を用いて、腎障害のマーカーや血糖の指標との関連を検討していく。

研究成果

• [国際共同研究] University of Illinois(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Illinois
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, Fridman D'Alessandro V, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T,Yano Y, Mackie RI, Cann I, Gabazza EC, et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 1~27
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective Role of Recombinant Human Thrombomodulin in Diabetes Mellitus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okano Y, Takeshita A, Yasuma T, Toda M, Nishihama K, Fridman D'Alessandro V, Inoue C, D'Alessandro-Gabazza CN, Kobayashi T, Yano Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 1~13
  • DOI: 10.3390/cells10092237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腎線維症に対するトロンボモジュリンの抗炎症作用の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田明宏、竹下敦郎、岡野優子、西濱康太、安間太郎、ガバザコリーナ、戸田雅昭、矢野 裕、ガバザエステバン
  • 学会等名: 第６４回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] トロンボモジュリンによる腎細胞保護効果の検証 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹下敦郎、内田明宏、岡野優子、西濱康太、安間太郎、ガバザコリーナ、戸田雅昭、矢野 裕、ガバザエステバン
  • 学会等名: 第６４回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] トロンボモジュリンのストレプトゾトシン誘発糖尿病に対する効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡野優子、内田明宏、竹下敦郎、西濱康太、安間太郎、ガバザコリーナ、戸田雅昭、矢野 裕、ガバザエステバン
  • 学会等名: 第６４回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] ヒト組換えトロンボモジュリンの腎ポドサイトに対する保護作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹下敦郎,安間太郎,井上知紗,内田明宏,岡野優子,西濵康太,フリードマンバレリア,戸田雅昭,ガバザコリナ.ガバザエステバン,矢野裕
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会