| 研究課題/領域番号 |
21K08279
|
|---|
| 研究機関 | 山口大学 |
|---|
研究代表者 |
内海 仁志 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80815655)
|
|---|
| 研究分担者 |
澁谷 正樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40865002)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | 慢性腎臓病 / 小胞体ストレス / リアノジン受容体 / RyR安定化薬 |
|---|
| 研究実績の概要 |
小胞体(ER)は細胞内のタンパク質組み立て工場であり、細胞内カルシウム(Ca2+)制御は重要な役割を果たす。
細胞に過度のストレスがかかると、ER内で不良タンパク質が蓄積するERストレス状態となり細胞死を引き起こし、ERストレス病を発症する。
ERのCa2+放出チャネルであるリアノジン受容体（RyR2）の機能異常が、ERストレスを誘導し、慢性腎臓病(CKD)もERストレス病であり、RyR2の安定化がCKDの進展を抑制すると仮説を立てた。
リアノジン受容体（RyR2）構造安定化 {①薬理的介入：RyR安定化薬の慢性投与②遺伝的介入：RyR2遺伝子改変（RyR2-V3599Kノックイン→カルモジュリン（CaM）がRyR2に高親和性に結合)} による慢性腎臓病（CKD）の進展抑制を5/6腎臓摘出術（Nx）したマウスCKDモデルで検証した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
(1) リアノジン受容体（RyR2）構造安定化 {①薬理的介入：RyR安定化薬の慢性投与 ②遺伝的介入：RyR2遺伝子改変（RyR2-V3599Kノックイン→カルモジュリン（CaM）がRyR2に高親和性に結合)} による慢性腎臓病（CKD）の進展抑制を5/6腎臓摘出術（Nx）したマウスCKDモデルで検証し、in vivoでの検証が概ね予定通りに進行したため。
|
| 今後の研究の推進方策 |
野生型マウス（WT）とRyR2遺伝子改変マウス（V3599K）に、Nxをおこない、12週間観察した。Nx12週間後のWTでは、糸球体濾過量（GFR）は低下し糸球体が硬化した。しかし、薬理的介入（RyR安定化薬を慢性投与）したWTとRyR2遺伝子改変マウス（V3599K）のNx12週間後では、GFRの低下と糸球体の硬化が抑制されていた。RyR安定化薬の慢性投与/遺伝子改変によるRyR2構造安定化がCKDの進展を抑制することが示唆された。足細胞と尿細管細胞におけるERストレスとER Ca2+動態を検証し、RyR2構造安定化がCKDの進展を抑制する機序を解明する。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
顕微鏡の購入費用を他の研究予算から支出したため、次年度使用額が生じた。
次年度使用額は、ELISAキットや電顕の撮影費用に使用する計画である。
|
