浸透圧応答転写因子NFAT5による腎間質の微小環境と血圧の調節機序の検討

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08280
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 泉 裕一郎 熊本大学, 病院, 特任准教授 (20736243)
• 研究分担者: 向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: NFAT5 / 腎尿細管 / 高血圧

研究実績の概要

本研究は、腎臓の尿細管細胞の浸透圧応答転写因子NFAT5（nuclear factor of activated T-cells 5）を介した、血圧調節の機序を明らかにすること、また、食塩感受性高血圧への関与を明らかにすることを目標としており、本年度は、尿細管細胞特異的薬剤誘導性NFAT5ノックアウト（KO）マウスの血圧について、テレメトリー法を用いて、詳細に検討した。野生型（WT)マウスとKOマウスを3匹ずつ準備し、テレメトリー用の血圧センサーを頸動脈に留置後、通常食で飼育し、さらに高食塩食（8%NaCl含有食）を与えて飼育、最後に上皮型ナトリウムチャネル（ENaC）の阻害薬であるアミロライドを腹腔内投与し、血圧へ対する効果を検討した。
その結果、WTに比べ、NFAT5 KOマウスは夜間（活動期）に平均血圧が有意に高値で、高食塩食の投与によりWTよりもさらに大きく血圧が上昇した。また、アミロライド投与により、WTと同程度まで血圧が低下した。またWTマウスに比べ、KOマウスにおいては、ENaCの尿細管管腔測膜上の発現が、通常食投与時から有意に増加していることが明らかとなった。
以上より、尿細管細胞のNFAT5は、食塩感受性高血圧の発症抑制に貢献することが示唆された。また、KOマウスの食塩感受性高血圧にはENaCの発現亢進が関与することが示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初、頸動脈センサー埋め込み時のトラブルなどを生じ、予定よりも多くの実験を要したが、当初の計画からほぼ遅れることなく遂行し得た。

今後の研究の推進方策

当初の計画通り、食塩感受性高血圧により活性化することが予想される腎間質の免疫応答を検討するために、WTとKOマウスの通常食または高食塩食投与下の腎組織に発現するCcl2やIL-1β、IL-17受容体などに加え、TNF-αやTGF-βなどの発現をreal-time PCR法で検討する。また、F4-80やpodplaninといったマクロファージやリンパ管内皮マーカーの発現も検討する。

研究成果

• [国際共同研究] Universitat Pompeu Fabra(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: Universitat Pompeu Fabra
• [雑誌論文] Effects of Roxadustat on Erythropoietin Production in the Rat Body (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko, Izumi Yuichiro, Fukuyama Takashi, Omiya Haruki, Mukoyama Masashi, Sato Yuichi, Wall Susan M, Sands Jeff M, Takahashi Noriko, Kawahara Katsumasa, Nonoguchi Hiroshi, et al.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 ページ: 1119～1119
  • DOI: 10.3390/molecules27031119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia-reperfusion injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Yoshihiko, Hata Yusuke, Date Ryosuke, Fujimoto Daisuke, Umemoto Shuro, Kanki Tomoko, Yokoi Hideki, Mori Keita P, Handa Takaya, Watanabe-Takano Haruko, Kanai Yugo, Yasoda Akihiro, Izumi Yuichiro, Kakizoe Yutaka, Mochizuki Naoki, Mukoyama Masashi, Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 37 ページ: 444～453
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salt-sensitive hypertension of the renal tubular cell-specific NFAT5 (nuclear factor of activated T-cells 5) knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Akiko, Izumi Yuichiro, Eguchi Koji, Matsuo Naomi, Deng Qinyuan, Inoue Hideki, Nakayama Yushi, Nonoguchi Hiroshi, Aramburu Jose, Lopez-Rodriguez Cristina, Kakizoe Yutaka, Adachi Masataka, Kuwabara Takashige, Kim-Mitsuyama Shokei, Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 78 ページ: 1335～1346
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.17435
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Angiotensin II on Erythropoietin Production in the Kidney and Liver (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko, Izumi Yuichiro, Fukuyama Takashi, Inoue Hideki, Oshima Tomomi, Yamazaki Taiga, Uematsu Takayuki, Kobayashi Noritada, Shimada Yoshitaka, Nagaba Yasushi, Mukoyama Masashi, Sato Yuichi, Sands Jeff M, Kawahara Katsumasa, Nonoguchi Hiroshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 ページ: 5399～5399
  • DOI: 10.3390/molecules26175399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A serine protease inhibitor camostat mesilate prevents podocyte apoptosis and attenuates podocyte injury in metabolic syndrome model rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Teruhiko, Kakizoe Yutaka, Nakagawa Terumasa, Iwata Yasunobu, Miyasato Yoshikazu, Uchimura Kohei, Adachi Masataka, Deng Qinyuan, Hayata Manabu, Morinaga Jun, Miyoshi Taku, Izumi Yuichiro, Kuwabara Takashige, Sakai Yoshiki, Tomita Kimio, Kitamura Kenichiro, Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 146 ページ: 192～199
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.003
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Rhcg, an ammonia transporter, by aldosterone in the kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Eguchi Koji, Izumi Yuichiro, Yasuoka Yukiko, Nakagawa Terumasa, Ono Makoto, Maruyama Kosuke, Matsuo Naomi, Hiramatsu Akiko, Inoue Hideki, Nakayama Yushi, Nonoguchi Hiroshi, Lee Hyun-Wook, Weiner I David, Kakizoe Yutaka, Kuwabara Takashige, Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 249 ページ: 95～112
  • DOI: 10.1530/JOE-20-0267
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸塩基平衡とその異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎
  • 雑誌名: 看護技術 巻: 67 ページ: 1249～1252
  • 国際共著
• [雑誌論文] 尿細管におけるK+の動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 90 ページ: 701～706
  • 国際共著
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の食塩感受性高血圧における意義の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平松 晶子, 泉 裕一郎, 江口 剛人, 松尾 尚美, 小野 真, 丸山 功祐, 中山 祐史, 井上 秀樹, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎集合尿細管間在細胞のアルドステロンによる尿中酸排泄機序の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉 裕一郎, 江口 剛人, 小野 真, 平松 晶子, 井上 秀樹, 中山 裕史, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本高血圧学会臨床高血圧フォーラム
• [学会発表] 尿細管細胞内NFAT5による腎間質線維化抑制の機序の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野 真, 泉 裕一郎, 松尾 尚美, 江口 剛人, 平松 晶子, 丸山 功祐, 中山 裕史, 井上 秀樹, 森永 潤, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 尿中酸排泄に対するユビキチンープロテアソーム系の意義の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸山 功祐, 泉 裕一郎, 小野 真, 平松 晶子, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の塩分感受性高血圧への関与の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平松 晶子, 泉 裕一郎, 江口 剛人, 松尾 尚美, 小野 真, 丸山 功祐, 中山 裕史, 井上 秀樹, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] Involvement of renal tubular NFAT5, an osmoresponsive transcription factor, in urine concentration and sodium reabsorption (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hiramatsu, Yuichiro Izumi, Koji Eguchi, Naomi Matsuo, Makoto Ono, Yushi Nakayama, Hideki Inoue, Yutaka Kakizoe, Takashige Kuwabara, and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Urinary ammonium excretion by aldosterone through the regulation of Rh C glycoprotein in the intercalated cells of the renal collecting duct (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Izumi, Koji Eguchi, Makoto Ono, Akiko Hiramatsu, Hideki Inoue, Yushi Nakayama, Hiroshi Nonoguchi, Yutaka Kakizoe, Takashige Kuwabara, and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of sodium excretion and blood pressure by the nuclear factor of activated T cells 5, NFAT5, in renal tubular cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hiramatsu, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Masataka Adachi, Hiroshi Nonoguchi, Takashige Kuwabara, and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week
  • 国際学会
• [学会発表] 腎集合尿細管における新規転写因子の意義と食塩感受性高血圧の機序に関する研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、平松晶子、江口剛人、松尾尚美、鄧欽元、柿添豊、安達政隆、桒原孝成、光山勝慶、向山政志
  • 学会等名: 高血圧関連疾患モデル学会学術総会