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2021 年度 実施状況報告書

IgA腎症のTLR9/TLR7の相補的制御とTLR9の過剰活性化メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08285
研究機関順天堂大学

研究代表者

鈴木 仁  順天堂大学, 医学部, 教授 (10468572)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードIgA腎症 / 粘膜応答免疫 / 糖鎖異常IgA / Toll like receptor / APRIL
研究実績の概要

IgA腎症は、我が国で最も頻度の高い原発性糸球体腎炎であり、予後不良の指定難病である。扁桃摘出術(扁摘)やステロイド療法の有効性が報告されているが、医療経済的な観点からも、IgA腎症に対する疾患特異的治療法の開発が望まれている。
本研究では、モデル動物とヒト扁桃細胞を用いて、TLR9の過剰活性化がおこるメカニズム、TLR9/TLR7の相補的制御について解明し、TLR9/7のシグナル伝達経路を抑制するヒドロキシクロロキン(HCQ)をはじめとする粘膜免疫応答を制御する治療法を確立することを目的とする。
初年度はまず、TLR9の過剰活性化調節機構を解明するために、IgA腎症発症モデル(GddYマウス)、非発症ddYマウスおよびBALB/cマウスの脾臓と腸管膜リンパ節を用いて、TLR9/TLR7およびアダプター分子であるMyD88の発現や、TLR9の発現に関わる転写因子であるNFκB、HDAC3の差異を解析した。MyD88とNFκBは、GddYマウスの脾臓で有意に発現が亢進していたが、HDAC3の発現は各群間での有意差は認めなかった。腸管膜リンパ節においては、MyD88、NFκB、HDAC3のいずれの発現も各群間で有意差は認められなかった。
次に、TLR9/TLR7の相補的制御の解明を行うために、TLR9のリガンドであるCPG-ODN、或いはTLR7のリガンドであるImiquimodで刺激すると、いずれの群でも血中の糖鎖異常IgA、IgG-IgA免疫複合体の産生亢進がみられ、IgA、C3の沈着を伴った糸球体腎炎の増悪を認めた。TLR9/TLR7の下流のシグナルである、MyD88とNF-κBの発現亢進も認められた。以上より、少なくともマウスIgA腎症においては、TLR7とTLR9のいずれの活性化も関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初は新型コロナパンデミックによる研究スタッフの削減の影響と、実験施設の移転などによりマウスを用いた実験が計画通りに進まなかったが、年間を通しては、ほぼ予定通りの実験計画を推進できている。

今後の研究の推進方策

これまでの研究により、マウスIgA腎症においては、TLR7とTLR9のいずれの活性化も関与していることが示唆された。これまで糖鎖異常IgAの産生系にAPRILやIL-6が関与していることが明らかとなっており、TLR7とTLR9の発現と、APRILやIL-6との関連性を解明すること、また、TLR7単独阻害、TLR9単独阻害、TLR9/TLR7阻害剤を投与することで、腎症の表現系とTLR9/TLR7シグナルの活性化の関連を解析する。

次年度使用額が生じた理由

研究はほぼ予定通り進捗したが、14,248円と若干の研究費を残した。次年度に移行し無駄なく使用する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] IgA glycosylation and immune complex formation in IgAN2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hitoshi、Novak Jan
    • 雑誌名

      Seminars in Immunopathology

      巻: 43 ページ: 669~678

    • DOI

      10.1007/s00281-021-00883-8

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A digest from evidence-based clinical practice guideline for IgA nephropathy 20202021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Hitoshi、Kikuchi Masao、Koike Kentaro、et al.
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Nephrology

      巻: 25 ページ: 1269~1276

    • DOI

      10.1007/s10157-021-02095-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The phenotypic difference of IgA nephropathy and its race/gender-dependent molecular mechanisms2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Yusuke、Monteiro Renato C.、Coppo Rosanna、Suzuki Hitoshi
    • 雑誌名

      Kidney360

      巻: 2 ページ: 1339~1348

    • DOI

      10.34067/KID.0002972021

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Nasal-associated lymphoid tissue is the major induction site for nephritogenic IgA in murine IgA nephropathy2021

    • 著者名/発表者名
      Kano Toshiki、Suzuki Hitoshi、Makita Yuko、Fukao Yusuke、Suzuki Yusuke
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 100 ページ: 364~376

    • DOI

      10.1016/j.kint.2021.04.026

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Immune complexes containing galactose-deficient IgA1 deposit on mesangium through damage to endothelial cells2021

    • 著者名/発表者名
      Makita Y, Suzuki H, Nakano D, Kano T, Nishiyama A, Suzuki Y
    • 学会等名
      The 55th ASN (American Society of Nephrology) Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Plasmacytoid dendritic cells from murine IgA nephropathy have a capacity to enhance IgA production through TLR9/APRIL signaling2021

    • 著者名/発表者名
      Fukao Y, Suzuki H, Nakayama M, Kano T, Makita Y, Suzuki Y
    • 学会等名
      The 55th ASN (American Society of Nephrology) Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Experimental evidence of the pathogenic potential of aberrantly O-glycosylated IgA1, the main autoantigen in IgA nephropathy2021

    • 著者名/発表者名
      Moldoveanu Z, Suzuki H, Reily C, Satake K, Novak L, Xu N, Huang ZQ, Knoppova B, Khan A, Hall S, Yanagawa H, Brown R, Winstead CJ, O'Quinn DB, Weinmann A, Gharavi AG, Kiryluk K, Julian BA, Weaver CT, Suzuki Y, Novak J
    • 学会等名
      Annual meeting of Society for Glycobiology 2021
    • 国際学会

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公開日: 2022-12-28  

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