IgA腎症のTLR9/TLR7の相補的制御とTLR9の過剰活性化メカニズムの解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08285
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 教授 (10468572)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: IgA腎症 / 粘膜免疫 / 糖鎖異常IgA / Toll様受容体

研究実績の概要

TLR9の過剰活性化調節機構を解明するために、IgA腎症発症モデルにて、TLR9/TLR7およびアダプター分子であるMyD88の発現や、TLR9の発現に関わる転写因子であるNFκBを解析したところ、MyD88とNFκBの発現が亢進していた。
次に、TLR9のリガンドであるCPG-ODN、或いはTLR7のリガンドであるImiquimodでマウスに感作させると、血中の糖鎖異常IgA、IgG-IgA免疫複合体の産生亢進がみられ、IgA腎症の増悪を認めた。TLR9/TLR7の下流のシグナルである、MyD88とNF-κBの発現亢進も認められた。
続いてCRISPR-Cas9を用いたIgA腎症モデルマウスのTLR9ノックアウト(KO)、TLR7KO、およびTLR9とTLR7の共通の下流であるMyD88KOモデルを作製し、腎症の表現系とTLR9/TLR7シグナルの活性化の関連を比較検討した。TLR7KOとTLR9KOマウスでは、糸球体のIgA, C3の沈着が軽度低下している傾向がみられた。一方で、MyD88KOマウスでは、血中の糖鎖異常IgA、IgG-IgA免疫複合体の産生低下がみられた。さらに、糸球体IgA, C3の沈着が明らかに減少していた。
以上のことからIgA腎症の新規治療法として、TLR9/7のシグナル伝達経路を抑制するヒドロキシクロロキン(HCQ)の効果が期待された。IgA腎症モデルでHCQによる腎症の進展抑制効果が認められた。さらに、ヒト扁桃細胞では、 HCQによる糖鎖異常IgA1、IgG-IgA免疫複合体産生が低下し、TLR9/TLR7の下流のシグナル(MyD88, NF-κB)の発現低下も確認できた。HCQはIgA腎症における粘膜免疫応答を制御する治療法として臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Serological and histopathological assessment of galactose-deficient immunoglobulin A1 deposition in kidney allografts: A multicenter prospective observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Sofue Tadashi、Oguchi Hideyo、Yazawa Masahiko、Tsujita Makoto、Futamura Kenta、Nishihira Morikuni、Toyoda Mariko、Kano Toshiki、Suzuki Hitoshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0281945
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] cnm-positive Streptococcus mutans is associated with galactose-deficient IgA in patients with IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Misaki Taro、Naka Shuhei、Suzuki Hitoshi、Lee Mingfeng、Aoki Ryosuke、Nagasawa Yasuyuki、Matsuoka Daiki、Ito Seigo、Nomura Ryota、Matsumoto-Nakano Michiyo、Suzuki Yusuke、Nakano Kazuhiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0282367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of IgA autoantibodies targeting mesangial cells redefines the pathogenesis of IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Nihei Yoshihito、Haniuda Kei、Higashiyama Mizuki、Asami Shohei、Iwasaki Hiroyuki、Fukao Yusuke、Nakayama Maiko、Suzuki Hitoshi、Kikkawa Mika、Kazuno Saiko、Miura Yoshiki、Suzuki Yusuke、Kitamura Daisuke
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.1126/sciadv.add6734
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current understanding of IgA antibodies in the pathogenesis of IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Nihei Yoshihito、Suzuki Hitoshi、Suzuki Yusuke
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1165394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Krzysztof Kiryluk, Hitoshi Suzuki, Gharavi Ali G.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 ページ: 1091～1105
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01422-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ethnicity and IgA nephropathy: worldwide differences in epidemiology, timing of diagnosis, clinical manifestations, management and prognosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Lee Mingfeng、Suzuki Hitoshi、Nihei Yoshihito、Matsuzaki Keiichi、Suzuki Yusuke
  • 雑誌名: Clinical Kidney Journal 巻: 16 ページ: ii1～ii8
  • DOI: 10.1093/ckj/sfad199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The nucleotide-sensing Toll-Like Receptor 9/Toll-Like Receptor 7 system is a potential therapeutic target for IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Lee Mingfeng、Suzuki Hitoshi、Ogiwara Kei、Aoki Ryosuke、Kato Rina、Nakayama Maiko、Fukao Yusuke、Nihei Yoshihito、Kano Toshiki、Makita Yuko、Muto Masahiro、Yamada Koshi、Suzuki Yusuke
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 104 ページ: 943～955
  • DOI: 10.1016/j.kint.2023.08.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current treatment status of IgA nephropathy in Japan: a questionnaire survey (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki K.、Suzuki H.、Kikuchi M.、Koike K.、Komatsu H.、Takahashi K.、Narita I.、Okada H.、Committee of Clinical Practical Guideline for IgA Nephropathy 2020
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 ページ: 1032～1041
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02396-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Gross Hematuria after COVID-19 mRNA vaccination: A prospective cohort study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Nihei Y, Matsuzaki K, Suzuki H, Yokoo T, Kashihara N, Narita I, Suzuki Y
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] The phenotypic difference of IgA nephropathy depends on molecular mechanisms (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Suzuki
  • 学会等名: 60th ERA Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Investigation of T cells contributing to the production of IgA-type autoantibodies against mesangial cells in IgA nephropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Aoki Y, Nihei Y, Suzuki H, Suzuki Y
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Neculeotide-sensing TLR9/TLR7 system is a potential therapeutic target for IgA nephropathy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Lee M, Suzuki H, Ogiwara K, Aoki R, Kato R, Fukao Y, Nakayama M, Nihei Y, Kano T, Makita Y, Suzuki Y
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Current status of treatments for IgA nephropathy in Japan: a retrospective claims database study (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki K, Ishida M, Kumakura T, Sozu T, Suzuki H, Suzuki Y
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidating the mechanism of gross hematuria in IgA nephropathy: analysis of the biomarkers in patients with gross hematuria after COVID-19 vaccination (2023)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Nihei Y, Matsuzaki K, Kihara M, Suzuki H, Suzuki Y
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] ORIGIN 3: Pivotal Phase 3 Study Evaluating Effect of Atacicept vs Placebo on Proteinuria and Renal Function Preservation in IgAN (2023)
  • 著者名/発表者名: Barratt J, Maes BD, Israni RK, Wei X, Floege J, Jha V, Tesar V, Zhang H, Barbour S, Suzuki H, Trimarchi H, Lin C, Lafayette RA
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of APRIL and BAFF in the Pathogenesis of IgA Nephropathy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Suzuki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「腎代替療法導入後の腎原疾患の病態と再燃、再発への対処」．「IgA腎症、IgA血管炎」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁
  • 学会等名: 第68回日本透析医学会学術集会総会
  • 招待講演
• [学会発表] IgA腎症の病態におけるTLR7の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 李明峰、鈴木 仁、加藤莉那、中山麻衣子、深尾勇輔、狩野俊樹、牧田侑子、鈴木祐介
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] COVID-19ワクチン接種後の肉眼的血尿症例の病理的比較について (2023)
  • 著者名/発表者名: 青木良輔、二瓶義人、松崎慶一、鈴木 仁、木原正夫、横尾隆、柏原直樹、成田一衛、鈴木祐介
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症の炎症起点におけるApoptosis inhibitor of macrophageと補体活性の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤莉那、鈴木 仁、荻原 慶、青木 良輔、本間 望、李 明峰、二瓶 義人、武藤 正浩、宮崎 徹、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 口腔内のcnm遺伝子陽性S. mutansとIgA腎症患者の糖鎖異常IgA沈着の関連性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三﨑太郎、仲 周平、鈴木 仁、李 明峰、青木良輔、長澤康行、松岡大貴、伊藤誓悟、野村良太、仲野道代、鈴木祐介、仲野和彦
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症 up to date (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演