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類天疱瘡の痒みは既存の治療に抵抗性を示し臨床上の問題となる。その痒みにはヒスタミン以外の起痒物質の関与が示唆されるが具体的な分子はまだ特定されていない。その起痒物質の同定のため、申請者らは、類天疱瘡において増加しているプロテアーゼがPAR-2活性化を介して痒みを引き起こすと仮説を立て、研究を開始した。
前年度までに、グランザイムKがPAR-2活性化に関与することが示唆されたために、特にグランザイムKに集中して研究を進めた。
最終年度は、グランザイムKによるマウス後根神経節細胞刺激直後に細胞内のCa2+流入が観察され、またこのCa2+流入がPAR-2阻害薬で阻害されることを確認した。このことから、グランザイムKがPAR-2を介してCa2+流入を引き起こしていることが示唆された。
前年度までに、マウス頬部へのグランザイムK投与がマウスの掻破行動を引き起こすことを確認している。
最終年度に、標的疾患を類天疱瘡とするか他の炎症性皮膚疾患とするかを検討するために、様々な炎症性皮膚疾患の局所の免疫組織化学を行ったところ、アトピー性皮膚炎、類天疱瘡と比べ、尋常性乾癬皮疹部で特にグランザイムK陽性細胞が感覚神経周囲に局在していることを確認した。膿疱性乾癬ではグランザイムK陽性細胞は観察されなかった。このことから、本研究の標的疾患を尋常性乾癬とすることとした。
最終年度に、耳にイミキモドを外用することで局所乾癬モデルを作成し、そこにグランザイムK阻害薬として報告のあるIaIPを投与することで、掻破行動が抑制されるかどうかを観察し、現在解析中である。
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