DIHSにおけるHHV-6持続感染に着目した自己免疫疾患の発症機序の解明

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08306
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 新熊 悟 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (00613788) ; 森 康子 神戸大学, 医学研究科, 教授 (50343257)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / ヒトヘルペスウイルス / HHV-6 / 再活性化 / 持続感染 / 自己免疫疾患

研究実績の概要

薬剤性過敏症症候群（DIHS）は多臓器障害を伴う重症薬疹の一つである。経過中にHHV-6の再活性化を生じ、症状の遷延化、重症化に関わっている。本疾患のもう一つの特徴は、回復期にⅠ型糖尿病、慢性甲状腺炎などの自己免疫疾患を発症することであるが、その機序は不明である。
われわれはこれまでにDIHSにおけるHHV-6持続感染患者では、回復期に高率に自己免疫疾患を発症することを見出したが、この事実を踏まえて、本研究ではHHV-6持続感染が患者の免疫状態におよぼす影響を明らかにすることにより、DIHS後の自己免疫疾患の発症機序の解明を目指している。
本研究プロジェクトでは、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性感染群について、急性期と回復期のPBMCを用いてscRNA-seqを行い、一過性群急性期にはCD14 単球系細胞の増加および活性化がみられたのに対して、持続感染群急性期では単球系細胞の増加・活性化はほとんどみられず、発症早期の単球系細胞の反応性の低下がその後のHHV-6持続感染、自己免疫発症に関わっている可能性が示唆された。
上記のように、持続感染群では、一過性群と比べ、scRNA-seq解析で急性期から既に単球/マクロファージを中心とした免疫系に異常がみられることが判明したことから、持続感染群の急性期に着目し、臨床症状、ヘルペスウイルス再活性化、血中サイトカインについて、一過性群との間に相違がみられるかどうかを検討した。その結果、持続感染群では、一過性群と比較して、急性期における皮膚粘膜症状が有意に重症、DIHSの予後予測スコア（DDSスコア）が有意に高値、HHV-6およびCMVの再活性化時の血中ウイルスDNAピーク値が有意に高値、血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受容体が有意に高値を示すことが判明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

DIHSにおけるHHV-6持続感染患者が回復期に高率に自己免疫疾患を発症することを踏まえて、初年度は、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性感染群について、急性期と回復期のPBMCを用いてscRNA-seqを行い、持続感染期のHHV-6のreservoirであるCD4 central memory T細胞において免疫関連遺伝子を含む複数の遺伝子が特異的に発現亢進していることを明らかにした。さらに、一過性感染群の急性期には単球系細胞の増加・活性化がみられたのに対して、持続感染群では急性期の単球系細胞の活性化や増加はほとんどみられず、発症早期の単球/マクロファージ系細胞の反応性の低下がその後のHHV-6持続感染に関わっている可能性をみいだした。
持続感染群では、一過性群と比べ、急性期から既に単球/マクロファージ系の細胞に異常がみられることが判明したことから、2年目は、持続感染群の急性期に着目し、臨床症状、ヘルペスウイルスの再活性化、血中サイトカインについて、一過性群との間に相違がみられるかどうかを検討した。その結果、持続感染群では、一過性群と比較して、皮膚粘膜症状が有意に重症、DDSスコアが有意に高値、HHV-6およびCMVの再活性化時の血中ウイルスDNAピーク値が有意に高値、血清中IL-4、IL-5、可溶性IL-2受容体が有意に高値を示すことが判明した。以上の結果から、DIHS後に自己免疫疾患を発症するかどうかの運命には、DIHS急性期の免疫状態が密接に関連している可能性が推測された。

今後の研究の推進方策

昨年度までに、DIHS後に自己免疫疾患を発症したHHV-6持続感染群において、ウイルスの主なreservoirがCD4 central memory T細胞であることを見出し、この細胞において特異的に発現亢進している遺伝子候補を複数同定した。また、急性期における単球/マクロファージ系細胞の低反応性がHHV-6持続感染に関わっている可能性が明らかとなった。さらに今回、HHV-6持続感染群では一過性感染群と比較して、急性期の臨床症状がより重症、HHV-6、CMVの再活性化がより著明、Th2型サイトカインがより高値となることが判明した。
以上の結果から、DIHS後に自己免疫疾患を発症するかどうかの運命には、DIHS急性期の免疫状態が密接に関連している可能性が推測され、今年度は、急性期から慢性期に至る過程で如何なる免疫学的、ウイルス学的変遷が引き起こされるのかについて詳細に解析する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Purpura as an indicator of severity in drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: evidence from a 49-case series. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei S, Hama N, Mizukawa Y, Takahashi H, Miyagawa F, Asada H, Abe R
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol. 巻: 36 ページ: e310-e313
  • DOI: 10.1111/jdv.17838.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Soluble OX40 as a Diagnostic and Prognostic Biomarker for Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Y, Shinkuma S, Nakamura-Nishimura Y, Ommori R, Ogawa K, Miyagawa F, Mori Y, Tohyama M, Asada H
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract. 巻: 10 ページ: 558-565
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2021.10.042.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for sepsis and effects of pretreatment with systemic steroid therapy for underlying condition in SJS/TEN patients: Results of a nationwide cross-sectional survey in 489 Japanese patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: 4.Sunaga Y, Hama N, Ochiai H, Kokaze A, Lee ES, Watanabe H, Kurosawa M, Azukizawa H, Asada H, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Aihara M, Mizukawa Y, Ohyama M, Abe R, Hashizume H, Nakajima S, Nomura T, Kabashima K, Tohyama M, Takahashi H, Mieno H, Ueta M, Sotozono C, Niihara H, Morita E, Sueki H
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 107 ページ: 75-81
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.07.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psoriatic skin lesions after apalutamide treatment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Akioka N, Yoshida N, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: 102 ページ: -
  • DOI: 10.2340/actadv.v102.858.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DIHS とヘルペスウイルス (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 雑誌名: 皮膚科 巻: 1 ページ: 789-795
• [雑誌論文] 【ウイルスと皮膚疾患-新しい考え方】知っておきたいウイルスの話題 DIHS 最近の話題. (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 雑誌名: Visual Dermatology. 巻: 21 ページ: 1017-1019
• [学会発表] Biomarkers of DIHS/DRESS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asada H
  • 学会等名: 9th Drug Hypersensitivity Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Early Diagnostic and Prognostic Biomarkers for DIHS/DRESS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asada H
  • 学会等名: DRESS Syndrome Global Conference 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Combination of TARC and soluble OX40 in the diagnosis of DIHS/DRESS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Y, Shinkuma S, Nakamura-Nishimura Y, Ommori R, Ogawa K, Miyagawa F, Asada H
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会