| 研究課題/領域番号 |
21K08313
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| 研究機関 | 三重大学 |
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研究代表者 |
山西 清文 三重大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (10182586)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 皮膚疾患 / インターロイキン３３ / アラーミン / 角化細胞 / アレルゲン |
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| 研究実績の概要 |
警報因子（アラーミン)は外界からの侵襲や細胞の破壊に際して放出され、免疫反応を誘導する生体分子の総称である。IL-1ファミリーのサイトカインIL-33もアラーミンの一種で、バリア機能を担う上皮系細胞等の核内に局在し、細胞の破壊以外にもアレルギーを引き起こす物質の刺激などで細胞から遊離される。アトピー性皮膚炎（AD）の表皮ではIL-33の発現が増加しており、ADの皮膚は「アラーミンが過剰」な状態と考えられる。研究代表者らは、ヒトケラチ14（K14）をプロモーターとしてIL-33を表皮で過剰に産生する遺伝子改変マウス（IL-33Tg)を作成し、このマウスが免疫学的にADに酷似する皮膚炎を自然発症することを世界に先駆けて見いだした。表皮角化細胞の核に発現したIL-33がどのようにADの病態形成に至るのか、詳細は不明である。本研究では、まず、角化細胞からIL-33の遊離を発光によりモニターするin vitroの実験系を構築し、IL-33の遊離機構について検討を行った。その結果、IL-33はアルテルナリアやダニ抽出物によって細胞から遊出することが明らかになった。次に、IL-33Tｇを用いて、皮膚炎が最も生じ易い顔面の流入リンパ節である頸部リンパ節からリンパ球を単離し、炎症の初期に活性化する自然リンパ球と、炎症の中期以降に活性化するヘルパーリンパ球が、どの時点で活性化し、且つサイトカイン産生を生じるに至るかについて、研究を実施している。この展開は、自然発症AD及び、外来抗原由来の皮膚炎に共通する警報因子の役割と免疫系活性化の全容を解明するために重要なアプローチと考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
アラーミンを感知する新規の実験システムの構築に予定より多くの時間を費やしたため。しかし、現時点で本システムは適切に機能し、他のマウスモデルでも有用性が確認できており、今後研究計画は順調に進行するものと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までに、自然発症皮膚炎マウスモデルを利用して、顔面の皮膚炎の流入リンパ節である頸部リンパ節の解析から、皮膚炎発症の初期から自然リンパ球が著しく増加し、IL-５、IL-13を産生するType2自然リンパ球、IFN-γを産生するType1自然リンパ球が増加することを見いだした。さらに、これに続いてT helperリンパ球のなかで、IL-4、IL-13を産生するTh2リンパ球、TNF-α, IFN-γを産生するTh1リンパ球も増加することが判明した。今後は、より人の自然発症アトピー性皮膚炎モデルに近いIL-33Tgを用いて解析を行う予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
マウスの実験システムの確立が遅れたため。なお、現在は新規の実験システムが適切に稼働することが確認できており、今後の研究の遂行は順調と考える。
（使用計画）：アラーミン活性化の解析に用いる消耗品の購入に使用する予定である。
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