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悪性黒色腫治療は代表的な難治性皮膚腫瘍であり、その難治性の最大の要因として嫌気的な腫瘍内環境がある。嫌気的な微小環境では、化学療法剤も放射線も十分な殺細胞効果は期待できない。しかし、嫌気性細菌は嫌気環境下でも殺細胞効果を発揮できる。本研究は通性嫌気性細菌であるサルモネラの嫌気部位集積性と感染免疫誘導を利用して、悪性黒色腫嫌気部位でのサルモネラ感染腫瘍細胞に対する免疫応答から、腫瘍細胞不均一性に基づく広スペクトルな抗腫瘍免疫の惹起を目指す。我々は、in vitroにおいてほぼ全ての腫瘍細胞がサルモネラに感染する条件を見出した。その感染条件では、感染腫瘍細胞は特異な空胞変性を呈する。
本研究において、サルモネラが細胞内に感染した腫瘍細胞はimmunogenic cell deathに似た形質を呈し、抗原提示細胞に効率よく貪食されるとともにその活性化を促すことが明らかとなった。サルモネラ感染悪性黒色腫細胞を接種したマウスでは、悪性黒色腫細胞を特異的に傷害可能なキラーTリンパ球が誘導され、悪性黒色腫由来抗原特異的な免疫応答が惹起されることが確認された。このサルモネラの腫瘍細胞内感染を契機とした抗腫瘍免疫誘導については、PNAS nexus誌において論文報告を行なった。
また、in vitroでの感染腫瘍細胞の長期観察により、感染腫瘍細胞全てが細胞死に陥るのではなく、一部の変性細胞は特徴的な細胞形態の変化を伴いつつ、細胞周期をG1期に停止した状態で残存することがわかった。この感染耐過腫瘍細胞は特徴的な免疫関連分子発現パターンを示すとともに抗原性も変化しており、その結果、抗腫瘍免疫応答を回避することが確認された。
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