IL-36受容体拮抗因子欠損症と好中球性皮膚疾患の新規治療法開発のための病態解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08336
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 杉浦 一充 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70335032)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: IL36RN / 皮膚虚血再灌流 / ノックアウトマウス / 膠原病 / レイノー症状 / TLR4 / HMGB1 / IL-36受容体拮抗因子

研究実績の概要

IL-36は、IL-36受容体と結合し炎症反応を惹起するが、IL-36受容体拮抗因子 (IL-36Ra)は、IL-36受容体に拮抗的に結合することで炎症反応が過剰にならないように抑制している。私たちは、このIL-36Raの機能を欠損したノックアウトマウス(Il36rn-/-マウス)を所有しており、IL-36Raが乾癬、創傷治癒、接触過敏反応など様々な皮膚の炎症性疾患の病態に深く関与していることを証明してきた。
今回はIL36RN遺伝子機能欠失変異(IL-36Ra欠損)に着目し、褥瘡や膠原病のレイノー症状などを代表とする皮膚虚血再灌流障害における創傷治癒の病態解析を行った。今回の研究により、IL-36Ra欠損により皮膚虚血再灌流障害における創傷治癒が有意に遅延することが明らかになった。機序としては、創傷組織の虚血に伴い壊死した表皮細胞から放出されたHigh-mobility group box 1 (HMGB1)が、TLR4シグナル経路を介して過剰なサイトカインおよびケモカインを産生し、創傷組織に炎症細胞を過剰に浸潤させ、好中球細胞外トラップ(NET)※2形成を亢進させることが示唆された。またTLR4阻害薬(TAK-242)、およびNET形成を阻害するPAD阻害薬(Cl-amidine)を投与すると、皮膚虚血再灌流障害における遅延した創傷治癒は正常化することも明らかにした。今回の研究の成果により、皮膚虚血再灌流障害における創傷治癒の機序にはIL-36Raが深く関与しており、TLR4シグナルやNETなどが治療ターゲットとなり得る可能性が示唆した。本研究成果は、欧州の学術ジャーナル「Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology」で発表され、併せてオンライン版が2021年10月26日に公開された。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

すでにJournal of the European Academy of Dermatology and Venereologyに論文を発表しているから。

今後の研究の推進方策

私たちは今回の虚血再灌流モデルに加えて、IL-36Ra欠損マウスにToll様受容体4(TLR4)のリガンドであるリポ多糖を皮下注することで発症するDITRAモデルマウスを開発し特許を所有している(第6654773号)。さらにIL-36Ra欠損マウスにイミキモド、2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB)、パンチバイオプシー(トレパン)でも好中球性の炎症を発症させることに成功している(Shibata A, Sugiura K, et al. J Autoimmun 2017, Fukushima H, Sugiura K, et al. Sci Rep 2020, Saito K, Sugiura K, et al, Sci Rep 2020)(図1)。本研究ではこの4種類のDITRAモデルマウスを用いた治療標的研究をさらに進めていく。

次年度使用額が生じた理由

ほぼ予算を使い切ったが、2695円を今年度中に無理に使うより、翌年度の予算と合算してこの金額以上の物品を購入するほうが有効に使用できると考えたため、2695円を繰り越しにさせていただいた。

研究成果

• [雑誌論文] UVA causes dysfunction of ETBR and BMPR2 in vascular endothelial cells, resulting in structural abnormalities of the skin capillaries. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyachi K, Murakami Y, Inoue Y, Yoshioka H, Hirose O, Yamada T, Hasegawa S, Arima M, Iwata Y, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 105 ページ: 121-129
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.01.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Interleukin 36 in Generalized Pustular Psoriasis and Beyond. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugiura K.
  • 雑誌名: Dermatol Ther (Heidelb) 巻: 12 ページ: 315-328.
  • DOI: 10.1007/s13555-021-00677-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoinflammatory keratinization disease with hepatitis and autism reveals roles for JAK1 kinase hyperactivity in autoinflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, John Y. W. Lee, Okuno Y, Miyasaka Y, Murase Y, Yoshikawa T, Tanahashi K, Nishida E, Okamoto T, Ito K, Muro Y, Sugiura K, Ohno T, John A. McGrath, Akiyama M.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 737747
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.737747.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrence of impetigo herpetiformis carrying compound heterozygous mutations in IL36RN after remission with secukinumab. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanatani Y, Shinkuma S, Matsumoto Y, Mitsui Y, Shobatake C, Ogawa K, Miyagawa F, Sugiura K, Asada H.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 49 ページ: e108-e110.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16247.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proximal-type epithelioid sarcoma arising in the abdomen of a young woman: A case report. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Iwata Y, Saito K, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 49 ページ: e26-e27.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16196.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous ischemia-reperfusion injury is exacerbated by IL-36 receptor antagonist deficiency. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Iwata Y, Saito K, Fukushima H, Watanabe S, Hasegawa Y, Akiyama M, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Eur Acad of Dermatol Venereol 巻: 36 ページ: 295-304.
  • DOI: 10.1111/jdv.17767.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of three types of immortalized human skin stem cell lines derived from the single donor. (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Hasegawa S, Hasebe Y, Kawagishi-Hotta M, Okuno R, Yamada T, Adachi H, Miyachi K, Ishii Y, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 44 ページ: 1403-1412.
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00058.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gremlin 2 suppress differentiation of stem/progenitor cells in human skin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi-Hotta M, Hasegawa S, Inoue Y, Hasebe Y, Arima M, Iwata Y, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Regen Ther 巻: 18 ページ: 191-201.
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19-associated livedo and purpura: Clinical and histopathologic findings. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoi S, Iwata Y, Tanaka Y, Sugiura K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 31 ページ: 568-570.
  • DOI: 10.1684/ejd.2021.4084.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Updated allele frequencies of SERPINB7 founder mutations in Asian patients with Nagashima-type palmoplantar keratosis/keratoderma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Takeichi T, Ikeda K, Tanahashi K, Yoshikawa T, Murase Y, Muro Y, Kawakami Y, Nakamura Y, Matsuyama K, Muto J, Oiso N, Morizane S, Sugiura K, Suga Y, Seishima M, Kawada A, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 103 ページ: 116-119.
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.06.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical effectiveness of efinaconazole 10% solution for treatment of onychomycosis with longitudinal spikes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Iozumi K, ..., Sugiura K, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: 1474-1481
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16035.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generalized pustular psoriasis with deficiency of IL-36 receptor antagonist associated with sensorineural hearing impairment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichiyama S, Sugiura K, Hoashi T, Kanda N, Saeki H.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e470-e471.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of a modified Mohs’ technique and topical application of zinc oxide powder for treating skin infiltration caused by unresectable malignant tumors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Arima M, Saito K, Maeda T, Fukushima H, Iwata Y, Sugiura K.
  • 雑誌名: Palliat Med Rep 巻: 2 ページ: 168-174.
  • DOI: 10.1089/pmr.2020.0107.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful rechallenge therapy for BRAF/MEK inhibitor-resistant multiple brain metastases of melanoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Iwata Y, Saito K, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: 1291-1295.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15969.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Senescent cell removal via JAG1-NOTCH1 signaling in the epidermis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka H, Yamada T, Hasegawa S, Miyachi K, Ishii Y, Hasebe Y, Inoue Y, Tanaka H, Iwata Y, Arima M, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 30 ページ: 1268-1278.
  • DOI: 10.1111/exd.14361.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granular C3 dermatosis-like immunological manifestation found in a case of acute generalized exanthematous pustulosis: Implication for the mechanism in C3 deposition to the epidermal basement membrane zone. (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Omura R, Sugiura K, Kanazawa N, Inoue N, Qian H, Li X, Tsuruta D, Hashimoto T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e238-e239
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15853.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute generalized exanthematous pustulosis triggered by acetaminophen in an IL36RN variant heterozygote. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: e186-e187.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15795.
  • 査読あり
• [学会発表] Dynamics of inflammatory cytokines in generalized pustular psoriasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japan Society of Investigative Dermatology
  • 招待講演
• [学会発表] 乾癬における生物学的製剤の選択 自己炎症による乾癬様皮疹の 紹介を含めて (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第72回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 拡大する 自己炎症性角化症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第72回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬における 炎症性サイトカインの動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第36回日本乾癬学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性角化症update (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [図書] 薬疹の上手な診かた・対応ガイド (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部理一郎
  • 総ページ数: 176
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787825551
• [備考] IL-36Raが皮膚虚血再灌流障害に 深く関与することを世界で初めて発見
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/news/j93sdv000000cb6p.html