腫瘍微小環境の制御を目指したiPS細胞由来マクロファージ療法

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08351
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 福島 聡 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (50398210)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: メラノーマ / iPS細胞 / マウスモデル / インターフェロン / マクロファージ / 腫瘍微小環境 / 免疫チェックポイント阻害薬

研究実績の概要

遺伝子改変iPS細胞由来マクロファージ（iPS-MP）によって腫瘍微小環境を抗腫瘍状態にし、免疫チェックポイント阻害薬無効なメラノーマを治療することが本研究の目的であるため、まずは免疫チェックポイント阻害薬が無効であるメラノーマの腹膜播種モデルの確立から研究を開始した。マウスメラノーマに対しては、抗PD-L1抗体がマウスメラノーマにある程度有効であることが、これまでの既報から知られている。その容量、投与タイミングを参考にしつつ、我々のルシフェラーぜを用いたin vivoイメージング技術を用いた腹膜播種モデルでの最適化を行った。結果として、抗PD-L1抗体がIsotype抗体に対して有効ではあるが、完全には腫瘍を拒絶できない、まさに臨床の状況を模倣するマウスモデルを確立した。ここに遺伝子改変iPS-MPを併用し、マウスメラノーマを完全に治癒させることを目指し、現在も実験を重ねている。いまのところ、プレリミナリーな結果ではあるが、IFN-β遺伝子を導入したiPS-MPで有望なデータを得ている。今後さらに実験を重ね、確実なデータとする予定である。また、まずはC57BL7(B6)バックグラウンドのマウスにB6マウス由来のメラノーマ、そしてB6マウスから樹立したiPS-MPを用いた実験をおこなっているが、今後はセミアロジェニックな環境での治療も計画している。すなわち、治療するiPS細胞をMHCをほぼ共有しているが、class-IIの一部が異なるiPS細胞（129）からiPS-MPを作成し、より臨床に即した状況で実験を行なっていく予定である。また、このとき効果発現のメカニズムについて、解析を行なっていく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

もっとも重要なin vivoの実験系は確立することができ、またまだプレリミナリーながら、免疫チェックポイント阻害薬と遺伝子改変iPS-MPの併用効果も確認することができている。これは一番困難な到達地点をクリアしていることになる。あとは、実験を重ね結果を確実なものにし、メカニズムを解析する方針である。以上より、研究は順調に進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

in vivoの実験を重ね、実験結果を確実なものとする。また、なぜ併用療法が有効なのか、とくにマウス腫瘍を摘出し、免疫染色、フローサイトメトリー、real time PCR、ウエスタンブロットなどによって、その分子機構を解明する。また、網羅的な発現分子解析も行い、今後人への応用可能なバイオマーカーのシーズ探索も行なっていく。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between Type 2 diabetes mellitus and aggressiveness of melanoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Akira、Kanemaru Hisashi、Mizuhashi Satoru、Kimura Toshihiro、Kuriyama Haruka、Sawamura Soichiro、Kajihara Ikko、Makino Katsunari、Miyashita Azusa、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 106 ページ: 65～67
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic mutation analysis of circulating tumor DNA in metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawamura Soichiro、Myangat Tselmeg Mijiddorj、Kajihara Ikko、Tanaka Kenichiro、Kanemaru Hisashi、Nishimura Yuki、Kashiwada-Nakamura Kayo、Makino Kastunari、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 106 ページ: 61～64
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promising Blood-Based Biomarkers for Melanoma: Recent Progress of Liquid Biopsy and Its Future Perspectives (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru Hisashi、Mizukami Yukari、Kaneko Akira、Kajihara Ikko、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: Current Treatment Options in Oncology 巻: 23 ページ: 562～577
  • DOI: 10.1007/s11864-022-00948-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Empiric antifungal therapy in patients with cutaneous and subcutaneous phaeohyphomycosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Hiromitsu、Matsumoto Tadahiko、Kimura Utako、Hiruma Masataro、Kano Rui、Yaguchi Takashi、Kubo Masahide、Kashiwada‐Nakamura Kayo、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: 564～571
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of maximum standardized uptake value of positron emission tomography/computed tomography as prognostic factor in extramammary Paget’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusaba Yudo、Kajihara Ikko、Sawamura Soichiro、Kanemaru Hisashi、Makino Katsunari、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Morinaga Jun、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: 508-514
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of microsatellite instability using Promega panel in dermatofibrosarcoma protuberans (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda-Otsuka Saki、Mijiddorj Myangat Tselmeg、Kajihara Ikko、Nishimura Yuki、Kanemaru Hisashi、Sawamura Soichiro、Makino Katsunari、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: BioScience Trends 巻: 16 ページ: 176～177
  • DOI: 10.5582/bst.2022.01048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioactive substances in the stratum corneum of the epidermis found as indicators of skin damage due to sun exposure (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga Atsushi、Fukushima Satoshi、Iwata Hiroaki、Nakahara Makiko、Sasaki Rikako、Baba Naoko、Matsunaka Hiroshi、Murakami Yumi、Furue Masutaka、Nishigori Chikako
  • 雑誌名: Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 巻: 38 ページ: 241～249
  • DOI: 10.1111/phpp.12743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognoses of melanoma patients who continue/discontinue anti‐programmed death‐1 therapy after achieving a complete response in a real‐world setting: A multicenter retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Junji、Namikawa Kenjiro、Uehara Jiro、Nomura Motoo、Nakamura Yasuhiro、Uhara Hisashi、Uchi Hiroshi、Yoshikawa Shusuke、Kiniwa Yukiko、Nakamura Yoshiyuki、Miyagawa Takuya、Matsushita Shigeto、Takenouchi Tatsuya、Hatta Naohito、Ohno Fumitaka、Maeda Taku、Fukushima Satoshi、Yamazaki Naoya
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bjd.21276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intertumor and intratumor heterogeneity of PIK3CA mutations in extramammary Paget’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusaba Yudo、Kajihara Ikko、Myangat Tselmeg Mijiddorj、Tanaka Kenichiro、Sakamoto Ryoko、Maeda‐Otsuka Saki、Yamada‐Kanazawa Saori、Sawamura Soichiro、Kanemaru Hisashi、Nishimura Yuki、Nakamura‐Kashiwada Kayo、Makino Katsunari、Miyashita Azusa、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating extracellular vesicle microRNAs associated with adverse reactions, proinflammatory cytokine, and antibody production after COVID-19 vaccination (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Yusuke、Yoshida Takanobu、Takagi Yuriko、Tsukamoto Hirotake、Takashima Ken、Kouwaki Takahisa、Makino Katsunari、Fukushima Satoshi、Nakamura Kimitoshi、Oshiumi Hiroyuki
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41541-022-00439-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A protocol for quantifying lymphocyte-mediated cytotoxicity using an impedance-based real-time cell analyzer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru Hisashi、Mizukami Yukari、Kaneko Akira、Kajihara Ikko、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 3 ページ: 101128～101128
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Janus kinase family DNA levels in psoriasis: elevated JAK2 DNA copy number in cell‐free DNA (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashiwada‐Nakamura Kayo、Myangat Tselmeg Mijiddorj、Kajihara Ikko、Kanemaru Hisashi、Sawamura Soichiro、Makino Katsunari、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: e106-e107
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16245
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIGIT/CD155 axis mediates resistance to immunotherapy in patients with melanoma with the inflamed tumor microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Shusuke、Inozume Takashi、Kawazu Masahito、Ueno Toshihide、Nagasaki Joji、Tanji Etsuko、Honobe Akiko、Ohnuma Takehiro、Kawamura Tatsuyoshi、Umeda Yoshiyasu、Nakamura Yasuhiro、Kawasaki Tomonori、Kiniwa Yukiko、Yamasaki Osamu、Fukushima Satoshi、et al.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 9 ページ: e003134～e003134
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003134
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microsatellite instability analysis using Promega panel in cutaneous squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Myangat Tselmeg Mijiddorj、Wada Shoma、Sawamura Soichiro、Kajihara Ikko、Kimura Toshihiro、Kashiwada‐Nakamura Kayo、Makino Katsunari、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: e67-e68
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Textbook case of onychomycosis caused by Scopulariopsis brevicaulis (2021)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Hiromitsu、Matsumoto Tadahiko、Kimura Utako、Hiruma Masataro、Kano Rui、Yaguchi Takashi、Kashiwada‐Nakamura Kayo、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: e38-e39.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic landscape of circulating tumour DNA in metastatic extramammary Paget’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawamura Soichiro、Mijiddorj Myangat Tselmeg、Kajihara Ikko、Fukushima Satoshi、Ihn Hironobu et al.
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 31 ページ: 341～348
  • DOI: 10.1111/exd.14476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world efficacy of anti-PD-1 antibody or combined anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 antibodies, with or without radiotherapy, in advanced mucosal melanoma patients: A retrospective, multicenter study (2021)
  • 著者名/発表者名: Umeda Yoshiyasu、Yoshikawa Shusuke、Kiniwa Yukiko、Maekawa Takeo、Yamasaki Osamu、Isei Taiki、Matsushita Shigeto、Nomura Motoo、Nakai Yasuo、Fukushima Satoshi、et al.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 157 ページ: 361～372
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.08.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ungual hyalohyphomycosis caused by Penicillium citrinum successfully treated with fosravuconazole (2021)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Hiromitsu、Matsumoto Tadahiko、Kimura Utako、Hiruma Masataro、Kano Rui、Yaguchi Takashi、Kashiwada‐Nakamura Kayo、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: e608-e609
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16172
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mechanism of cooling hot tumors: Lactate attenuates inflammation in dendritic cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru Hisashi、Mizukami Yukari、Kaneko Akira、Tagawa Hidemi、Kimura Toshihiro、Kuriyama Haruka、Sawamura Soichiro、Kajihara Ikko、Makino Katsunari、Miyashita Azusa、Aoi Jun、Makino Takamitsu、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 103067～103067
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrospective analysis of adjuvant therapy using dabrafenib plus trametinib in Japanese patients with advanced melanoma: analysis of 36 cases (2021)
  • 著者名/発表者名: Amagai Ryo、Muto Yusuke、Kato Hiroshi、Matsushita Shigeto、Maekawa Takeo、Fukushima Satoshi、Yoshino Koji、Uchi Hiroshi、Fujisawa Yasuhiro、Yamamoto Yuki、Ohuchi Kentaro、Kambayashi Yumi、Fujimura Taku
  • 雑誌名: Melanoma Research 巻: 31 ページ: 575～578
  • DOI: 10.1097/CMR.0000000000000770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cluster Infection Caused by a Terbinafine-resistant Dermatophyte at a Group Home: The First Case Series in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Noguchi H、Matsumoto T、Hiruma M、Kimura U、Kashiwada-Nakamura K、Kubo M、Yaguchi T、Fukushima S、Kano R
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 101 ページ: 563
  • DOI: 10.2340/00015555-3926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of skin colonization of Pseudomonas aeruginosa in cutaneous squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Takei Itsuki、Sawamura Soichiro、Myangat Tselmeg Mijiddorj、Kajihara Ikko、Kanemaru Hisashi、Kashiwada‐Nakamura Kayo、Makino Katsunari、Aoi Jun、Masuguchi Sinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: e581-e582
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelanotic melanoma of the nail apparatus complicated with digital mucous cyst (2021)
  • 著者名/発表者名: Takei Itsuki、Sawamura Soichiro、Kimura Toshihiro、Makino Takamitsu、Aoi Jun、Kajihara Ikko、Nishimura Yuki、Igata Toshikatsu、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: Australasian Journal of Dermatology 巻: 63 ページ: e95-e96
  • DOI: 10.1111/ajd.13679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of tumor endothelial marker 8 protein predicts poor prognosis in angiosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusaba Yudo、Kajihara Ikko、Sakamoto Ryoko、Maeda‐Otsuka Saki、Yamada‐Kanazawa Saori、Sawamura Soichiro、Makino Katsunari、Aoi Jun、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: E514-E516
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant mixed tumor of the skin on the anterior chest (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Hitomi、Sawamura Soichiro、Yamada Rin、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 51 ページ: 1597～1598
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liquid biopsy-based analysis by ddPCR and CAPP-Seq in melanoma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Akira、Kanemaru Hisashi、Kajihara Ikko、Mijiddorj Tselmeg、Miyauchi Hitomi、Kuriyama Haruka、Kimura Toshihiro、Sawamura Soichiro、Makino Katsunari、Miyashita Azusa、Aoi Jun、Makino Takamitsu、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 102 ページ: 158～166
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topical efinaconazole: A sequential combination therapy with oral terbinafine for refractory tinea unguium (2021)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Hiromitsu、Kubo Masahide、Kashiwada‐Nakamura Kayo、Makino Katsunari、Aoi Jun、Fukushima Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: 1401～1404
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15973
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Status of microsatellite stability in angiosarcoma: Angiosarcoma is a microsatellite stable tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeda‐Otsuka Saki、Myangat Tselmeg Mijiddorj、Kajihara Ikko、Sakamoto Ryoko、Yamada‐Kanazawa Saori、Sawamura Soichiro、Makino Katsunari、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: e368-e369
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Janus kinase 2 protein in extramammary Paget’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuka-Maeda Saki、Mijiddorj Myangat Tselmeg、Kajihara Ikko、Sakamoto Ryoko、Yamada-Kanazawa Saori、Kanemaru Hisashi、Nishimura Yuki、Sawamura Soichiro、Makino Katsunari、Aoi Jun、Makino Takamitsu、Masuguchi Shinichi、Fukushima Satoshi、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 51 ページ: 1176～1178
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcutaneous cystic phaeohyphomycosis caused by Phaeoacremonium minimum (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashiwada‐Nakamura Kayo、Noguchi Hiromitsu、Matsumoto Tadahiko、Yaguchi Takashi、Kamei Katsuhiko、Suzuki Takahisa、Makino Takamitsu、Kajihara Ikko、Fukushima Satoshi、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: e234-e235
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Five‐year survival with nivolumab in previously untreated Japanese patients with advanced or recurrent malignant melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Uhara Hisashi、Kiyohara Yoshio、Uehara Jiro、Fujisawa Yasuhiro、Takenouchi Tatsuya、Otsuka Masaki、Uchi Hiroshi、Fukushima Satoshi、Minami Hironobu、Hatsumichi Masahiro、Yamazaki Naoya
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 ページ: 592～599
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleosome assembly protein 1-like 4, a new therapeutic target for proliferation and invasion of melanoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi Satoru、Fukushima Satoshi、Ishibashi Takayuki、Kuriyama Haruka、Kimura Toshihiro、Kanemaru Hisashi、Kajihara Ikko、Makino Katsunari、Miyashita Azusa、Aoi Jun、Kita Kanako、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 102 ページ: 16～24
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.02.001
  • 査読あり
• [学会発表] A Phase 1 Study of Safety/Efficacy of T-VEC in Unresectable Stage IIIB-IV Melanoma Patients in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Fukushima, Taiki Isei, Yoshio Kiyohara, Hiroshi Koga, Takashi Kojima, Tatsuya Takenouchi, Kenji Yokota, Min Yi, Alissa Keegan,Naoya Yamazaki
  • 学会等名: 第37回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
• [学会発表] Efficacy of S-1 plus docetaxel chemotherapy in metastatic extramammary Paget’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yui Hirano, Shigeto Matsushita, Kazuyasu Fujii, Ikko Kajihara, Megumi Aoki, Kentaro Yamamura, Koichi Tada, Takuro Kanekura, Jun Aoi, Satoshi Fukushima
  • 学会等名: 10th world congress of melanoma /17th EADO congress
  • 国際学会
• [学会発表] Comparing the clinical efficacies of anti-PD-1 antibody monotherapy and anti-PD-1 and anti-CTLA-4 combination therapy as first-line immunotherapy in Japanese advanced acral melanoma: A retrospective, multicenter study (JAMP-neo study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakamura, Satoshi Fukushima et al.
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] First-line anti-PD-1 antibody monotherapy versus anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy in Japanese mucosal melanoma: A retrospective, multicenter study (JMAC study) (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakamura, Kenjiro Namikawa, Shusuke Yoshikawa, Yukiko Kiniwa, Takeo Maekawa, Osamu Yamasaki, Taiki Isei, Shigeto Matsushita, Motoo Nomura, Yasuo Nakai, Satoshi Fukushima et al.
  • 学会等名: ESMO Congress 2021
  • 国際学会
• [図書] 皮膚悪性腫瘍（第二版）上 基礎と臨床の最新研究動向 Iメラノーマ 2. メラノーマの分類と病理組織学 （3）分子病理学およびゲノミクス (2021)
  • 著者名/発表者名: 福島聡
  • 総ページ数: 33-40
  • 出版者: 日本臨床社