MDS病態の分子基盤の解明と新規予後予測システムの構築

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08366
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大島 基彦 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70506287)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: MDS / 骨髄異形成症候群 / ATAC-seq

研究実績の概要

MDS 病態の包括的な分子基盤を明らかにし、新規の予後予測システムを構築することを目的として、これまでの準備段階で得られていたデータに新規検体を加えて、 MDS/AML 及び ICUS 検体の幹細胞及び前駆細胞を用いた、RNA-seq, ATAC-seq 及び TDS の解析を行った。MDS 検体と正常検体のATAC-seq の比較により、変動領域（DARs）を同定した。これらの中には AML/MRC や ICUS と共通するものがある一方で、MDS に固有の変動領域も多く見られた。更に、MDS 幹細胞、及び前駆細胞それぞれにおいて変動する、複数の転写因子結合モチーフを見出した。特に MDS 幹細胞において変動が見られる転写因子結合モチーフの多くは、正常幹細胞から前駆細胞への分化において変動するモチーフと共通することが示された。一方で、遺伝子発現変動においてはそのような傾向は認められなかった。また MDS における多くの変動ピークの近傍にある遺伝子の発現はピークの変化と相関しておらず、 ATAC-seq に固有の変化が多く見られることが明らかになった。また機械学習により、ATAC-seq および、 RNA-seq プロファイルを用いた、既存の MDS 予後予測システム IPSS-R スコア、及び関連する臨床情報の予測を行い、予測において高い寄与率を示した複数の　ATAC　領域、及び遺伝子を同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

一部予定と異なる点もあるが、新規性の高いデータが多く得られており、おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

ATAC-seq と RNA-seq の詳細な比較と、TDS 解析による遺伝子変異との関連について更に詳細な検証を行う。また、MDS 細胞株を用いた変動因子の機能解析を計画しており、一部においては結果が得られている。

研究成果

• [雑誌論文] DHODH inhibition synergizes with DNA-demethylating agents in the treatment of myelodysplastic syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kayamori K, Nagai Y, Zhong C, Kaito S, Shinoda D, Koide S, Kuribayashi W, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Yamashita M, Mimura N, Becker HJ, Izawa K, Yamazaki S, Iwano S, Miyawaki A, Ito R, Tohyama K, Lennox W, Sheedy J, Weetall M, Sakaida E, Yokote K, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 ページ: 438～450
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi Wakako、Oshima Motohiko、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Nakajima-Takagi Yaeko、Yamashita Masayuki、Yamazaki Satoshi、Rahmutulla Bahityar、Miura Fumihito、Ito Takashi、Kaneda Atsushi、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 ページ: e20192283
  • DOI: 10.1084/jem.20192283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRC2 insufficiency causes p53-dependent dyserythropoiesis in myelodysplastic syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Kazumasa、Shinoda Daisuke、Suzuki Emi、Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Rizq Ola、Si Sha、Tara Shiro、Sashida Goro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 ページ: 1156～1165
  • DOI: 10.1038/s41375-020-01023-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of non-canonical PRC1 synergizes with JAK2V617F in the development of myelofibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Daisuke、Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Aoyama Kazumasa、Saraya Atsunori、Harada Hironori、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Shimoda Kazuya、Tanaka Tomoaki、Sashida Goro、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 36 ページ: 452～463
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] MDS病態の分子基盤の解明と新規予後予測システムの構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，岩間厚志.
  • 学会等名: 第２５回造血器腫瘍研究会