研究課題
MDS と ICUS/CCUS、及び AML-MRC の CD34+CD48-幹細胞分画および CD34+CD48+前駆細胞分画を用いた ATAC-seq を行い、正常細胞のより詳細な分画を用いた ATAC-seq と比較することで、正常な分化過程での転写因子ネットワークの変化との関係について検証した。その結果、幹細胞分画のクロマチン状態は、これまでの多くのMDS研究で用いられている前駆細胞を含む分画に比べより変動が大きく、また病態や予後を良く反映していることが分かった 。次にクロマチン変動領域（DARs）を用いて転写因子モチーフ解析を行った結果、疾患群の幹細胞では GMP や CLP の分化に関わる転写因子の結合モチーフを含む領域が開く一方で、HoxA9 などの造血幹細胞転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。また前駆細胞では KLF ファミリー転写因子の領域が開く一方で、TCF などのリンパ球系転写因子の結合領域が閉じることが明らかになった。次に、既存の MDS 予後予測システムである IPSS-R に遺伝子変異を組み込んだ IPSS-M のリスクスコアと有意に相関するクロマチン領域を抽出し、モチーフ解析を行った結果、幹細胞分画では CEBP や HoxA9、 Runx 等の結合領域の変動が予後に強く相関することが明らかになった。次に、転写因子自身の遺伝子発現について検証した結果、 CEBPA の発現が結合配列を含む領域のクロマチンアクセシビリティの変動と強く相関することが示された。そこで、MDS 細胞株を用いて CEBP の機能を阻害したところ、MDS において開く多くの CEBP 結合領域が閉じることが示された。
2: おおむね順調に進展している
MDS の予後に関わる転写ネットワークの変化について、より詳細な機構が明らかになってきており、全体としては順調に進展していると考えられる。
患者の予後に関わる情報や Targeted-seq によって得られた遺伝子変異と、転写因子ネットワークの関係について、詳細に検証を行っていく。また DARs と各転写因子の標的遺伝子の発現とを紐付けた比較を行い、ATAC-seq に固有の変化について明らかにする。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件)
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