MDS病態の分子基盤の解明と新規予後予測システムの構築

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08366
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大島 基彦 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70506287)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: MDS / 骨髄異形成症候群 / ATAC-seq

研究実績の概要

MDS CD34+CD48±幹細胞分画を用いたATAC-seqの解析から、MDSにおけるクロマチン状態変化の多くは、正常な血球分化と関わりがあることが示された。そこでより詳細に検討するため、正常検体のCD34+CD48±幹細胞分画を、更にHSC、MPP、MLP、GMP、MEP、CLPに分けてATAC-seqを行い、正常な血球分化における詳細な転写因子ネットワーク制御プロファイルを構築して、MDSにおける転写因子ネットワーク異常と比較検討した。その結果MDS幹細胞分画では、HSC特異的に開くAP1及びHSC/MLPで開くHoxファミリー転写因子モチーフが閉じている一方で、GMP分化に特異的なCEBPが分化に先行して開いていることが明らかになった。一方でMDS前駆細胞分画では、CLP分化に関わる多くの転写因子モチーフが閉じていることが明らかになった。更にMEP分化に関わるKLFモチーフはMDS幹・前駆細胞どちらにおいても正常と比較して開いていることが示された。そこでATACピークシグナルを用いて正常幹細胞から前駆細胞への分化程度を0-1スケールで表すprogenitorスコアを定義し、MDS幹細胞のスコアを計算したところ、予後予測スコアIPSS-Mと有意に正の相関を示しており、更にMDS幹・前駆細胞におけるprogenitorスコアの差分を基準にMDSを二群に分けたところ、両者で生存期間に顕著な差が認められた。
またMDS幹・前駆細胞両方における変動転写モチーフのスコアを用いてMDS検体のクラスタリングを行ったところ、転写因子ネットワーク変化により特徴的なサブグループに分かれることを明らかにした。これらの特徴的な変化は、同時に行った遺伝子発現解析では明確には示されず、ATAC-seqを用いた本研究により始めて明らかになった独自の知見であると言える。

研究成果

• [雑誌論文] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Rizq O, Mimura N, Oshima M, Momose S, Takayama N, Itokawa N, Koide S, Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Rizk M, Nakajima-Takagi Y, Aoyama K, Wang C, Saraya A, Ito R, Seimiya M, Watanabe M, Yamasaki S, Shibata T, Yamaguchi K, Furukawa Y, Chiba T, Sakaida E, Nakaseko C, Tamaru JI, Tai YT, Anderson KC, Honda H, Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 ページ: 1895～1907
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01928-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polycomb repressive complex 1.1 coordinates homeostatic and emergency myelopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima-Takagi Yaeko、Oshima Motohiko、Takano Junichiro、Koide Shuhei、Itokawa Naoki、Uemura Shun、Yamashita Masayuki、Andoh Shohei、Aoyama Kazumasa、Isshiki Yusuke、Shinoda Daisuke、Saraya Atsunori、Arai Fumio、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Koseki Haruhiko、Ikawa Tomokatsu、Iwama Atsushi
  • 雑誌名: eLife 巻: 12 ページ: e83004
  • DOI: 10.7554/eLife.83004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Chromatin accessibility in stem cells unveils progressive transcriptional reprogramming in MDS (2023)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Takayama N, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Harada H, Harada Y, Ding Y, Myojo T, Iwama A.
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
  • 国際学会