HLA-DR15欠失血球陽性再生不良性貧血における免疫病態の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08367
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細川 晃平 金沢大学, 附属病院, 講師 (10786239)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 再生不良性貧血 / HLA-DRB1*15:01 / 造血幹前駆細胞 / 造血障害 / 自己免疫

研究実績の概要

再生不良性貧血(aplastic anemia : AA)、低リスク骨髄異形成症候群（MDS）、骨髄不全型発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）では、HLADR15の保有率が高いことが知られている。特にHLA-DRB1*15:01は、シクロスポリン(CsA)依存性のAA患者で特に高頻度にみられる。このDRB1アレルは、自己免疫性造血不全の発症メカニズムに深く関与していると考えられるが、どのようにして造血不全の発症に寄与しているのかは分かっていない。我々は最近の研究により、HLA-DR15を保有するCsA依存性AA患者の末梢血造血幹前駆細胞（HSPC）では、HLA-DRの欠失が高頻度に見られることを見出した。このDR欠失は、インターフェロンγ存在下での培養により完全に回復することから、エピジェネティックな機構によるものであると考えられた。同様の現象は、同種造血幹細胞移植後再発の急性骨髄性白血病細胞においても報告されていることから、DRの欠失は、HSPCがDR15が提示する自己抗原特異的CD4T細胞からの攻撃を免れるための逃避現象である可能性がある。以上のことから、HLA-DR15陽性CsA依存性AA患者では、HLA-DR15拘束性にHSPCを傷害するCD4陽性T細胞が存在している可能性が高い。現在、HLA-DR15陽性CsA依存性AA患者を対象にCD4陽性T細胞のレパトア解析を行い、抗原特異的T細胞クローンの同定を試みている。

研究成果

• [雑誌論文] 骨髄不全の免疫病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川 晃平
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 ページ: 908～915
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.908
  • 査読あり
• [雑誌論文] A longitudinal analysis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria‐type cells in patients with bone marrow failure: Results of a prospective multi‐centre study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama Ken、Yonemura Yuji、Kawaguchi Tatsuya、Hosokawa Kohei、Sugimori Chiharu、Ueda Yasutaka、Takamori Hiroyuki、Obara Naoshi、Noji Hideyoshi、Shirasugi Yukari、Ando Kiyoshi、Shichishima Tsutomu、Ninomiya Haruhiko、Chiba Shigeru、Nishimura Jun‐ichi、Kanakura Yuzuru、Nakao Shinji
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 203 ページ: 468～476
  • DOI: 10.1111/bjh.19048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correction: Frequent HLA-DR loss on hematopoietic stem progenitor cells in patients with cyclosporine-dependent aplastic anemia carrying HLA-DR15 (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Noriaki、Hosokawa Kohei、Urushihara Ryota、Tanabe Mikoto、Zaimoku Yoshitaka、Katagiri Takamasa、Ozawa Tatsuhiko、Takamatsu Hiroyuki、Ishiyama Ken、Yamazaki Hirohito、Kishi Hiroyuki、Ogawa Seishi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 ページ: 2143～2143
  • DOI: 10.1038/s41375-023-02011-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minor GPI(-) granulocyte populations in aplastic anemia and healthy individuals derived from a few PIGA-mutated hematopoietic stem progenitor cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizumaki Hiroki、Tran Dung Cao、Hosokawa Kohei、Hosomichi Kazuyoshi、Zaimoku Yoshitaka、Takamatsu Hiroyuki、Yamazaki Hirohito、Ishiyama Ken、Yamazaki Rena、Fujiwara Hiroshi、Tajima Atsushi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 13 ページ: 1～5
  • DOI: 10.1038/s41408-023-00932-5
  • 査読あり
• [学会発表] Single-Cell Dissection Reveals a Distinct Origin of Small Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Clones in Immune Aplastic Anemia and Healthy Individuals (2023)
  • 著者名/発表者名: Dung Cao Cao Tran, Yoshitaka Zaimoku, Kazuyoshi Hosomichi, Hiroki Mizumaki, Kohei Hosokawa, Hirohito Yamazaki, Toshihiro Miyamoto, Shinji Nakao
  • 学会等名: 2023 ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 再生不良性貧血における新たな免疫逃避機構の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 辻 紀章, 細川 晃平, 漆原 涼太, 田辺 命, 材木 義隆, 高松 博幸, 石山 謙, 山崎 宏人, 中尾 眞二, 宮本 敏浩
  • 学会等名: 第120回日本内科学会講演会
• [学会発表] 再生不良性貧血におけるシクロスポリン非依存性の寛解には造血幹細胞の進化が必要である (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川 晃平, Tran Dung Cao, 水牧 裕希, 鎧高 健志, 井美 達也, 丸山 裕之, 辻 紀章, 漆原 涼太, 田辺 命, 材木 義隆, 片桐 孝和, 高松 博幸, 石山 謙, 山崎 宏人, 宮本 敏浩, 中尾 眞二
  • 学会等名: 85回 日本血液学会学術集会