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2021 年度 実施状況報告書

変異型CALRのタイプによる腫瘍原性の違いに着目した骨髄繊維化メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K08376
研究機関順天堂大学

研究代表者

今井 美沙  順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (50709003)

研究分担者 小松 則夫  順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50186798)
荒木 真理人  順天堂大学, 大学院医学研究科, 客員教授 (80613843)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード骨髄増殖性腫瘍 / CALR / 骨髄繊維化
研究実績の概要

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(以下MPNと略す)は、造血幹細胞レベルに体細胞変異が生じて発症する造血器の腫瘍である。MPN患者の予後は概ね良好であるが、骨髄の線維化を呈する患者では、様々な全身症状によるQOLの低下が生じるだけではなく、急性白血病を発症するリスクが高く、予後不良である。しかし、根治は、治療関連死のリスクのある造血幹細胞移植に限られていることから、根治を目指した有効な治療薬の開発が切望されている。申請者は、CALR変異遺伝子のタイプによる腫瘍原性の違いを規定するメカニズムを明らかにするため、タイプ1とタイプ2の表現型の違いが観察可能な、in vitroおよびin vivoのアッセイ系を構築している。そこで、2021年度は、CALR変異遺伝子のタイプにより異なる腫瘍原性を規定しているメカニズムを明らかにし、骨髄繊維化の発症を促進する因子を同定するため、MPN病態モデルマウスの作成を行なった。具体的には、CALR変異遺伝子を分化マーカー陰性、c-Kit陽性、Sca1陽性の造血幹細胞(LSK細胞)に発現させてから、マウスに移植し、変異型CALRの発現による腫瘍性巨核球の増生や骨髄の線維化の観察されるか確認を行なった。その結果、移植後、2ヶ月目より腫瘍性巨核球の増生が見られ、移植後6-9ヶ月程度で骨髄の繊維化が観察されることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CALR変異遺伝子により骨髄の繊維化が観察可能なMPN病態モデルマウスが作成されたことから、概ね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

in vitroとin vivoのアッセイ系、CALR変異遺伝子により骨髄の繊維化が観察可能なMPN病態モデルマウスを用いてCALR変異遺伝子のタイプによる腫瘍原性の違いを規定する分子を明らかする予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Eliminating chronic myeloid leukemia stem cells by IRAK1/4 inhibitors2022

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y、Takeda R、Fukushima T、Mikami K、Tsuchiya S、Tamura Moe、Adachi Keito、Umemoto Terumasa、Asada Shuhei、Watanabe Naoki、Morishita Soji、Imai Misa、Nagata Masayoshi、Araki Marito、Takizawa Hitoshi、Fukuyama Tomofusa、Lamagna Chrystelle、Masuda Esteban S.、Ito R、Goyama S、Komatsu N、Takaku T、Kitamura T
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 ページ: 271

    • DOI

      10.1038/s41467-021-27928-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cell-autonomous megakaryopoiesis associated with polyclonal hematopoiesis in triple-negative essential thrombocythemia2021

    • 著者名/発表者名
      Inano T、Araki M、Morishita S、Imai M、Kihara Y、Okuda M、Yang Y、Ito M、Osaga S、Mano H、Edahiro Y、Ochiai T、Misawa K、Fukuda Y、Ando J、Komatsu N
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: 17702

    • DOI

      10.1038/s41598-021-97106-9

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In silico-labeled ghost cytometry2021

    • 著者名/発表者名
      Ugawa M、Kawamura Y、Toda K、Teranishi K、Morita H、Adachi Hiroaki、Tamoto Ryo、Nomaru Hiroko、Nakagawa Keiji、Sugimoto Keiki、Borisova Evgeniia、An Y、Konishi Y、Tabata S、Morishita S、Imai M、Takaku T、Araki M、Komatsu N、Hayashi Y、Sato I、Horisaki R、Noji H、Ota S
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 10 ページ: e67660

    • DOI

      10.7554/eLife.67660

    • 査読あり
  • [学会発表] Quantitative measurement of mutant calreticulin in specimens of myeloproliferative neoplasm patients2021

    • 著者名/発表者名
      Ogata S, Araki M, Kihara Y, Okuda M, Morishita S, Imai M, Masubuchi N, Mori Y, Yang Y, Yoshikawa S, Ochiai T, Shirane S, Edahiro Y, Ando J, Komatsu N
    • 学会等名
      第83回日本血液学会
  • [学会発表] Specific expression of CREB3L1 in megakaryocyte in myeloproliferative neoplasms2021

    • 著者名/発表者名
      Okuda M, Araki M, Federico M, Morishita S, Imai M, Mori Y, Horino M, Ando J, Komatsu N
    • 学会等名
      第83回日本血液学会
  • [学会発表] JAK2 mutation discriminates neoplastic and non-neoplastic polycythemia.2021

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Araki M, Morishita S, Imai M, Edahiro Y, Ito M, Ochiai T, Shirane S, Hashimoto Y, Ando J, Komatsu N
    • 学会等名
      第83回日本血液学会

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公開日: 2022-12-28  

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