2023 年度研究成果報告書

CXCL12-CXCR4軸による造血幹細胞制御に必須の細胞内分子の網羅的探索

研究課題

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研究課題/領域番号	21K08393
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関	京都大学
研究代表者	青木一成京都大学, 医生物学研究所, 助教 (30618020)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	CXCL12 / CXCR4 / cBAF / SMARCA4 / ARID1A / クロマチン / RUNX1 / 転写制御
研究成果の概要	造血幹細胞や急性白血病細胞のCXCL12応答性がどのような分子メカニズムで制御されているのかに関しては不明である。我々は、CRISPRスクリーニングを用いて、cBAFがヒトT-ALLの細胞株のCXCL12応答性に必須であることを発見した。cBAFは、RUNX1結合領域のクロマチンアクセシビリティをゲノムワイドに制御しており、RUNX1のゲノムへの結合、CXCR4, CDK6などのRUNX1制御遺伝子の発現に必要である。そのため、cBAFの機能抑制は、CXCL12への遊走活性の低下、細胞増殖の抑制をもたらす。これらのことは、cBAFがT-ALLの有望な治療標的であることを示している。
自由記述の分野	腫瘍学
研究成果の学術的意義や社会的意義	cBAFは、T-ALL細胞のCXCL12応答性と細胞自律的増殖を制御しており、T-ALLの有望な治療標的の一つである。急性白血病と呼ばれる血液腫瘍のうち、成人では約5%、小児では約10-15%がT-ALLに分類される。約80%の患者さんで長期生存率が得られているが、残りの患者さんでは治療抵抗性である。今後、有効かつ安全なcBAF機能抑制薬が開発され、T-ALL患者さんの予後の改善に寄与することが期待される。