研究課題
骨髄異形成症候群(MDS)は血球産生および分化の異常による血球減少と、急性骨髄性白血病(AML)への移行を特徴とする腫瘍性疾患である。近年、晩発性の家族性MDS/AML患者検体の遺伝子解析を通じて、DDX41の機能喪失型の胚細胞変異が同定されたのに加えて、約半数の症例では、胚細胞変異を有するアレルの対側アレルに、セカンドヒットの体細胞変異（典型的にはp.R525H変異）が認められることが明らかになった。本研究では、DDX41胚細胞/体細胞変異を有する造血幹細胞がクローン選択をうける分子病態について明らかにすることを目的としている。本年度は、我々が作成したDdx41変異に関するマウスモデルを用いて、Ddx41ヘテロKOマウスおよびヘテロR525H変異ノックインマウスは、長期観察にて白血球減少を示すことを明らかにした。RNAシーケンスにより、リボソーム生合成やRNA代謝関連の経路に発現の異常が認められた。さらに二次移植をおこなうと、一部のマウスはMDS様の表現型を示すことを明らかにした。今後、MDS様の表現型を示したマウスから採取した造血細胞の解析を通じて、DDX41変異骨髄系腫瘍の分子病態の解明を目指している。一方、変異マウスから採取した骨髄細胞と、コンペティター細胞（野生型またはDdx41 null/wt マウス由来の骨髄細胞）とを様々な比率でまぜてレシピエントマウスに移植することにより、コンペティターがDdx41 null/wtマウス由来の場合に、移植後に造血不全の表現型が見られることを確認した。引き続き、変異マウスモデルを用いた実験系により、クローン選択の変遷の解析や、分子病態の解明を進める方針である。
2: おおむね順調に進展している
Ddx41変異に関するマウスモデルを用いて、Ddx41変異マウスではsnoRNAやリボソーム生合成の発現異常がみられることを明らかにし、さらに、競合移植実験系を用いて、Ddx41変異前がん細胞クローン選択を受けるメカニズムの解析を進めている。このように、本研究は予定通りに順調に進展している。
本年度に引き続き、Ddx41変異に関するマウスモデルを用いた実験系を使用して、DDX41胚細胞変異・体細胞変異を有する細胞がクローン選択を受けるメカニズムの解明を進める方針である。とくに、発現解析にとどまらず、エピジェネティクスやR-loopについてのゲノムワイドでの解析などの高度なオミックス解析も併せて、分子病態の解明を行う。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)
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