脂質代謝の適応獲得による白血病クローン生存機序の解明

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08397
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 森嶋 達也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任講師 (40421375)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / IDH遺伝子変異 / 薬剤耐性 / 脂肪酸代謝 / ドラッグ・リポジショニング / 抗炎症薬

研究実績の概要

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究はこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証することを目的とした。
IDH変異とアラキドン酸代謝を結ぶ分子メカニズムに関しては、IDH2変異白血病細胞ではリン脂質代謝酵素であるホスホリパーゼC (PLC)、特にPLCB1, PLCG1のプロモーター領域のメチル化を介して発現が低下していること、さらにこのメチル化は変異型IDH阻害剤の短期間の投与では元に戻らないことを明らかにした。
脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性について、IDH2変異ヒトAML細胞株TF-1で得られた結果を一般化するため、急性単球性白血病細胞株THP-1に変異型IDH2を過剰発現させた細胞を用いて実験を行い、TF-1と同様に抗炎症薬併用による抗腫瘍効果を確認した。
マウスモデルに関しては、IDH2変異TF-1細胞の免疫不全マウス(MSTRGマウス)への移植実験を行った。大腿骨内へ細胞株を直接移植し、腫瘍の生着を得たマウスに薬剤を経口投与した。治療終了後にマウスを安楽死させて骨髄を解析する方法を用いて治療効果を判定し、抗炎症薬併用による治療の有効性を確認した。AML患者由来骨髄細胞を用いた薬剤治療実験は複数の患者細胞の移植を試みたがいずれもマウスへの生着を得ることができなかった。
以上の結果を論文にまとめ、Cancer Science誌に掲載された。

研究成果

• [国際共同研究] MDアンダーソン癌センター(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MDアンダーソン癌センター
• [雑誌論文] Phospholipid metabolic adaptation promotes survival of IDH2 mutant acute myeloid leukemia cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Morishima Tatsuya、Takahashi Koichi、Chin Desmond Wai Loon、Wang Yuxin、Tokunaga Kenji、Arima Yuichiro、Matsuoka Masao、Suda Toshio、Takizawa Hitoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 197～210
  • DOI: 10.1111/cas.15994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Akkermansia muciniphila induces slow extramedullary hematopoiesis via cooperative IL‐1R/TLR signals (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Yuxin、Morishima Tatsuya、Sezaki Maiko、Sato Ryo、Nakato Gaku、Fukuda Shinji、Kobiyama Kouji、Ishii Ken J、Li Yuhua、Takizawa Hitoshi
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 24 ページ: -
  • DOI: 10.15252/embr.202357485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GPRC5C drives branched-chain amino acid metabolism in leukemogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang YW, ... , Morishima T, ... , Cabezas-Wallscheid N.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 7 ページ: 7525～7538
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023010460
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Humanized mouse models with endogenously developed human natural killer cells for in vivo immunogenicity testing of HLA class I-edited iPSC-derived cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Flahou Charlotte、Morishima Tatsuya、Higashi Natsumi、Hayashi Yoshikazu、Xu Huaigeng、Wang Bo、Zhang Chaoqi、Ninomiya Atsushi、Qiu Wei-Yin、Yuzuriha Akinori、Suzuki Daisuke、Nakamura Sou、Manz Markus、Kaneko Shin、Hotta Akitsu、Takizawa Hitoshi、Eto Koji、Sugimoto Naoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 662 ページ: 76～83
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.067
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Mitochondrial translation regulates fetal erythropoiesis through regulation of iron homeostasis. (2024)
  • 著者名/発表者名: Morishima T, Fakruddin M, Masuda T, Wang Y, Schoonenberg VAC, Butter F, Arima Y, Akaike T, Tomizawa K, Wei FY, Suda T, Takizawa H.
  • 学会等名: The Keystone Hematopoiesis
  • 国際学会
• [学会発表] Establishing a novel culture system for lymphoid-biased human HSC induction. (2024)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Morishima T, Khalilnezhad A, Suda T, Takizawa H.
  • 学会等名: The Keystone Hematopoiesis
  • 国際学会
• [学会発表] tRNA 修飾による造血制御 (2024)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也
  • 学会等名: 遺伝研研究会「エピトランスクリプトーム制御の分子機構と生理機能」
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアtRNA修飾による赤血球分化制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森嶋 達也
  • 学会等名: 赤血球研究シンポジウム-基礎から応用へ-
  • 招待講演
• [学会発表] Terminal erythroid differentiation is mediated by mitochondrial translation through regulation of iron homeostasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Morishima, Md. Fakruddin, Takeshi Masuda, Yuxin Wang, Vivien A. C. Schoonenberg, Falk Butter, Yuichiro Arima, Kazuhito Tomizawa, Fan-Yan Wei, Toshio Suda, Hitoshi Takizawa
  • 学会等名: 第20回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Erythroid differentiation is mediated by mitochondrial translation and its regulation of iron homeostasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morishima T, Fakruddin M, Masuda T, Wang Y, Schoonenberg VAC, Butter F, Arima Y, Tomizawa K, Wei FY, Suda T, Takizawa H.
  • 学会等名: Lund Stem Cell Center 20th Anniversary Conference.
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: https://ircms.kumamoto-u.ac.jp/publications/2023/10/publicationsphospholipid-metabolic-adaptation-promotes-survival-of-idh2-mutant-acute-myeloid-leukemi.html