| 研究課題/領域番号 |
21K08405
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
増渕 菜弥 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (00791641)
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| 研究分担者 |
堂前 直 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 副部門長 (00321787)
小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (50186798)
荒木 真理人 順天堂大学, 大学院医学研究科, 客員教授 (80613843)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 骨髄増殖性腫瘍 / Calreticulin / 分子シャペロン / サイトカイン受容体 / 翻訳後修飾 |
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| 研究実績の概要 |
フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍（MPNs)は、造血幹細胞に後天的な遺伝子変異が生じ、血球の異常増加や骨髄の線維化を呈する造血器腫瘍である。MPN患者は、QOLの著しい低下を招く脳梗塞や心筋梗塞の発症リスクが高く、時に急性白血病へと病型移行する。治療関連死のリスクを伴う造血幹細胞移植以外には根本的な治療法が無い上に、高齢の発症者が多いことなどから移植適応症例はごく僅かであり、発症メカニズムの解明による有効な治療戦略の確立が求められている。研究代表者らはこれまでに、世界に先駆けて、MPN患者の一部に共通して見出されるCalreticulin（CALR）変異遺伝子産物（変異型CALR）が、細胞内分泌経路でトロンボポエチン受容体のMPLに結合すること、細胞表面でMPLを活性化し、サイトカイン非依存性の細胞増殖を引き起こすことを明らかにしている。本年度は、変異型CALRが遺伝子変異により欠損した小胞体保留シグナル配列に着目し、この配列を付加した変異型CALRで、MPLの活性化と細胞増殖が抑制されるか検討を行った。その結果、強力な小胞体保留シグナル配列を付加した変異型CALRを発現する細胞では、変異型CALRとMPLが細胞内で結合しているにもかかわらず、サイトカイン非依存性のMPL活性化および細胞増殖が顕著に抑制された。これらのことから、変異型CALRが小胞体保留シグナル配列の欠失により、腫瘍原性を獲得していることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、変異型CALRの小胞体保留シグナル配列欠損によって細胞が腫瘍化することを明らかにしたことから、変異型CALRによるMPLの活性化機構の解明は、順調に進んでいると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、変異型CALR発現細胞表面のMPLを精製し、質量分析法を用いて、変異型CALRの発現により特異的に生じるMPLの翻訳後修飾を同定する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初予定していた研究計画のうち、変異型CALRの小胞体保留シグナル配列付加によるMPLの活性化の抑制の解析が予想外に進行し、質量分析法による解析を行わなかったため余剰が発生した。次年度、変異型CALR発現細胞に特異的なMPLの翻訳後修飾の解析に使用する。
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