精緻な治療層別化を目指した悪性リンパ腫のリキッドバイオプシーによる残存病変評価

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08407
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 冨田 章裕 藤田医科大学, 医学部, 教授 (80378215)
• 研究分担者: 佐谷 秀行 藤田医科大学, がん医療研究センター, センター長 (80264282) ; 安田 貴彦 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 分子診断研究室長 (20723977) ; 杉原 英志 藤田医科大学, オープンファシリティセンター, 准教授 (50464996)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 遺伝子異常 / リキッドバイオプシー

研究実績の概要

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVLBCL）、中枢神経リンパ腫（CNSL）などにおいては、反復する遺伝子異常が既に同定されている。本研究では、これらの患者の生検検体および血漿、脳脊髄液（CSF）、硝子体液などを採取して検体集積を行った。液体検体からは無細胞遊離DNA（cfDNA）を抽出して遺伝子解析を行い、従来法による確定診断前の疾患の検出や診断、治療開始後の微少残存病変（MRD）解析などに有用であるかどうか検討を行った。本解析では、droplet-digital PCR (ddPCR)ほか、全エクソン解析、RNAシーケンスを実施した。
CSF-cfDNAを用いた検討では、MYD88/CD79B変異は検討されたCNSL（N=10）の8割に検出されたが、鑑別を要する中枢神経系感染性疾患や脱髄性疾患（N=20）においては検出されなかった。また、確定診断前に経時的に採取されたCSFを用いた検討では、当該変異が確定診断前に検出可能であることが示され、疾患の早期検出に有用である可能性を示した。変異検出によるCNSL診断については更なる議論を要する。
再発IVLBCL (N=3)における、初診、再発、および経時的検体を用いた解析では、ddPCR を用いたMRD解析により臨床的な再発確認以前に再発兆候を検出できる可能性を示した。また、再発時のcfDNAにて新規獲得もしくは喪失した遺伝子異常を検出可能であり、分子病態の変化を検出可能であることを示した。
抗CD20抗体使用後に CD20 陰性化を獲得した症例における、種々の経時的検体を用いた解析では、血漿cfDNA検体にてMS4A1 (CD20) 遺伝子の変異や構造異常について検出が可能であり、治療抵抗例における遺伝子解析においてリキッドバイオプシーが有用である可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] EBV+ nodal T/NK-cell lymphoma associated with clonal hematopoiesis and structural variations of the viral genome (2024)
  • 著者名/発表者名: Kato Seiichi、Hamada Motoharu、Okamoto Akinao、Yamashita Daisuke、Miyoshi Hiroaki、Arai Haruto、Satou Akira、Gion Yuka、Sato Yasuharu、Tsuyuki Yuta、Miyata-Takata Tomoko、Takata Katsuyoshi、Asano Naoko、Takahashi Emiko、Ohshima Koichi、Tomita Akihiro、Hosoda Waki、Nakamura Shigeo、Okuno Yusuke
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 8 ページ: 2138-2147
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2023012019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five-year follow-up of KEYNOTE-087: pembrolizumab monotherapy for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Armand Philippe、Zinzani Pier Luigi、Lee Hun Ju、Johnson Nathalie A.、Brice Pauline、Radford John、Ribrag Vincent、Molin Daniel、Vassilakopoulos Theodoros P.、Tomita Akihiro、von Tresckow Bastian、Shipp Margaret A.、Herrera Alex F.、Lin Jianxin、Kim Eunhee、Chakraborty Samhita、Marinello Patricia、Moskowitz Craig H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 142 ページ: 878～886
  • DOI: 10.1182/blood.2022019386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of TCR-T cell therapy targeting mismatched HLA-DPB1 for relapsed leukemia after allogeneic transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Barakat Carolyne、Inagaki Yuichiro、Mizuno Shohei、Nishio Nobuhiro、Katsuyama Naoya、Sato Yoshie、Kobayashi Miki、Ozeki Kazutaka、Iida Hiroatsu、Tomita Akihiro、Sawa Masashi、Demachi-Okamura Ayako、Takahashi Yoshiyuki、Nishikawa Hiroyoshi、Akatsuka Yoshiki
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 ページ: 252～266
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03621-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of cerebrospinal fluid liquid biopsy in distinguishing <scp>CNS</scp> lymphoma from cerebrospinal infectious/demyelinating diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Iriyama Chisako、Murate Kenichiro、Iba Sachiko、Okamoto Akinao、Goto Naoe、Yamamoto Hideyuki、Kato Toshiharu、Mihara Keichiro、Miyama Takahiko、Hattori Keiko、Kajiya Ryoko、Okamoto Masataka、Mizutani Yasuaki、Yamada Seiji、Tsukamoto Tetsuya、Hirose Yuichi、Mutoh Tatsuro、Watanabe Hirohisa、Tomita Akihiro
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 16972～16984
  • DOI: 10.1002/cam4.6329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Asciminib vs bosutinib in CML patients pretreated with ?2 tyrosine kinase inhibitors: Results from the Japanese subgroup analysis of ASCEMBL study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuda Junichiro、Doki Noriko、Matsuoka Hiroshi、Yokota Takafumi、Tomita Akihiro、Takahashi Naoto、Matsumura Itaru、Kubo Kohmei、Goto Tatsunori、Kirito Keita、Maki Akio、Aoki Makoto、Allepuz Alex、Minami Yosuke
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 12 ページ: 2990～2998
  • DOI: 10.1002/cam4.5212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リンパ腫診療におけるリキッドバイオプシーの有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 冨田 章裕
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 ページ: 1053～1065
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.1053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody response after third dose of COVID-19 mRNA vaccination in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients is comparable to that in healthy counterparts (2023)
  • 著者名/発表者名: Takagi Erina、Terakura Seitaro、Fujigaki Hidetsugu、Okamoto Akinao、Miyao Kotaro、Sawa Masashi、Morishita Takanobu、Goto Tatsunori、Ozawa Yukiyasu、Nishida Tetsuya、Fukushima Nobuaki、Ozeki Kazutaka、Hanajiri Ryo、Saito Kuniaki、Murata Makoto、Tomita Akihiro、Kiyoi Hitoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 ページ: 462～471
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03648-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of folate and vitamin B12 deficiency in patients with normocytic anemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Bando T, Tokuda M, Katsuda I, Emi N, Tomita A.
  • 雑誌名: Fujita Med J 巻: 9 ページ: 134-141
  • DOI: 10.20407/fmj.2022-016
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell receptor-engineered T cells derived from target human leukocyte antigen-DPB1-specific T cell can be a potential tool for therapy against leukemia relapse following allogeneic hematopoietic cell transplantation. (2023)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama N, Kawase T, Barakat C, Mizuno S, Tomita A, Ozeki K, Nishio N, Sato Y, Kajiya R, Shiraishi K, Takahashi Y, Ichinohe T, Nishikawa H, Akatsuka Y.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 85 ページ: 779-796
  • DOI: 10.18999/nagjms.85.4.779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of liquid biopsy technology in clinical practice of malignant lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Tomita
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 64 ページ: 053-1065
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.1053
  • 査読あり
• [学会発表] リンパ腫診療におけるリキッドバイオプシーの有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 第85回 日本血液学会学術集会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性リンパ腫の臨床現場におけるリキッドバイオプシーの利用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 第24回 日本検査血液学会学術集会（教育講演）
  • 招待講演
• [学会発表] DLBCL/FLにおける病態の理解と、新規治療法の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 冨田章裕
  • 学会等名: 第41回 日本血液学会北陸地方会（ランチョンセミナー）
  • 招待講演
• [学会発表] 血液疾患患者におけるCOVID-19重症化因子に関する多施設共同観察研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡本晃直、冨田章裕（27名中27番目）
  • 学会等名: 第85回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] PV、ETの治療と血栓、出血イベント発症との関連性の検討；JSH-MPN-R18の二次分析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大矢 瑛子、冨田章裕（29人中21番目）
  • 学会等名: 第85回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] JSH-MPN-R18データを用いた血栓症リスク因子の検索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 永春 圭規、冨田章裕（29人中22番目）
  • 学会等名: 第85回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 日本のAYA世代の真性多血症と本態性血小板血症の臨床的特徴；JSH-MPN-R18の二次分析研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 杉本 由香、冨田章裕（29人中22番目）
  • 学会等名: 第85回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] VP-16が著効を示した、mPSLパルス療法無効劇症型EBウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金田泰準、岡本晃直、加藤駿晴、山本秀行、入山智沙子、後藤尚絵、柳沢 龍、中沢 洋三、冨田章裕
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] 不明熱、紅斑、多発リンパ節腫大に合併し、重篤な筋肉内・皮下出血をきたしたが、早期に診断し治療介入できた後天性XIII因子欠乏症の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤駿晴、岡本晃直、入山智沙子、後藤尚絵、山本秀行、冨田章裕
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] 当院におけるBusulfan/Thiotepaを前処置として自家移植を施行した中枢神経リ ンパ腫7例の後方視的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 秀行、加藤 駿晴、岡本 晃直、後藤 尚絵、入山 智沙子、伊庭 佐知子、冨田 章裕
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] 当院における 自己末梢血幹細胞移植適応未治療進行期マントル細胞リンパ腫患者４例におけるBendamustine, 高容量Cytarabine を用いた寛解導入療法の後方視的検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 後藤 尚絵、加藤 駿晴、山本 秀行、岡本 晃直、入山 智沙子、岡本昌隆、冨田 章裕
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] 濾胞性リンパ腫寛解時に発症し、ウイルス変異獲得、治療抵抗性を示したCOVID-19の１例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 入山智沙子、河合昴治、岡本晃、後藤尚絵、山本秀行、 加藤駿晴、 飯田俊、鈴木忠樹、塚本徹哉、村田貴之、齋藤邦明 、岩田充永、土井洋平、冨田章裕
  • 学会等名: 第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [学会発表] リキッドバイオプシーが疾患の早期検出に寄与した副腎血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVLBCL）の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂口 幹、山本 秀行、伊庭 佐知子、岡本 晃直、後藤 尚絵、入山 智沙子、加藤 駿晴、櫻井 映子、加藤 省一、冨田 章裕
  • 学会等名: 第12回日本血液学会東海地方会
• [備考] 中枢神経リンパ腫と中枢神経系感染症、脱髄性疾患を、脳脊髄液のリキッドバイオプシーで効果的に鑑別
  • URL: https://fcc.fujita-hu.ac.jp/news/egqoft0000000ubx.html