肝臓オルガノイドを用いたGVHDにおけるマクロファージによる組織幹細胞障害の検討

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08409
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 大吾 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20419576)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 同種造血細胞移植 / 移植片対宿主病 / GVHD / 組織幹細胞 / オルガノイド / 肝臓オルガノイド / マクロファージ

研究実績の概要

移植片対宿主病 (graft-versus-host disease: GVHD)は、同種造血細胞移植 (allogeneic hematopoietic cell trasplantation: allo-HCT)後に起こる生命を脅かす主要な合併症である。組織幹細胞が皮膚GVHDや腸管GVHDの標的となって、GVHDの難治化につながることが示されているが、肝臓GVHDにおける組織幹細胞の役割は明らかではない。本研究では、allo-HCT後の肝臓GVHD中において、肝臓オルガノイドを生成する能力を持つ細胞を胆管幹細胞(bile duct stem cells: BDSCs)として定量し、GVHDでの役割を検討した。Allo-HCT後早期に胆管上皮細胞 (BECs)の顕著な増殖が観察され、胆管からのオルガノイド形成効率もallo-HCT直後に著しく増加した。その後、胆管からのオルガノイド形成効率は顕著に減少し、BECsの減少や血漿ビリルビン濃度の上昇と関連することが示され、GVHDがBDSCsを標的とし、BECsの回復力を損なうことで肝臓GVHDが重症化することが示唆された。同種レシピエントから肝浸潤単核細胞を採取して肝オルガノイドと共培養すると、肝臓オルガノイドの成長は、TGF-β依存性に減少した。TGF-βシグナルの阻害剤であるSB-431542を、培養に加えることでこうした抑制は解除された。SB-431542を14日目から28日目まで投与することで、GVHDに対してオルガノイド形成BDSCsを保護し、allo-HCT後の胆管機能障害を軽減できた。これは、BDSCsが肝GVHDのための有望な治療標的であることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Separation of GVL from GVHD -location, location, location (2023)
  • 著者名/発表者名: Teshima Takanori、Hashimoto Daigo
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1296663
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1296663
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcineurin inhibitor inhibits tolerance induction by suppressing terminal exhaustion of donor T cells after allo-HCT (2023)
  • 著者名/発表者名: Senjo Hajime、Harada Shinpei、Kubota Shimpei I.、Tanaka Yuki、Tateno Takahiro、Zhang Zixuan、Okada Satomi、Chen Xuanzhong、Kikuchi Ryo、Miyashita Naoki、Onozawa Masahiro、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Hasegawa Yuta、Ohigashi Hiroyuki、Ara Takahide、Hasegawa Yoshinori、Murakami Masaaki、Teshima Takanori、Hashimoto Daigo
  • 雑誌名: Blood 巻: 142 ページ: 477～492
  • DOI: 10.1182/blood.2023019875
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The role of microbiota in immunity and hematopoiesis after HSCT (2023)
  • 著者名/発表者名: Daigo Hashimoto
  • 学会等名: 28th Annual Meeting of Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GVHDの診断と治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 橋本 大吾
  • 学会等名: 第46回日本造血免疫細胞療法学会
  • 招待講演
• [学会発表] 分子標的薬による移植片対白血病効果の促進 (2023)
  • 著者名/発表者名: 橋本 大吾
  • 学会等名: 第46回日本造血免疫細胞療法学会
  • 招待講演
• [学会発表] Delayed Initiation of Calcineurin Inhibitor Is Critical for Tolerance Induction By Posttransplant Cyclophosphamide (2023)
  • 著者名/発表者名: Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Satomi Okada, Shimpei I Kubota, Ayumu Ito, Takashi Tanaka, Yumika Saito, Toru Miyajima, Wenyu Li, Zixuan Zhang, Shinpei Harada, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Yoshihiro Inamoto, Masaaki Murakami, Takahiro Fukuda, Takanori Teshima
  • 学会等名: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Ferroptosis Inhibition Generates TCF-1+ CAR-T Cells with Enhanced Persistence and Cytotoxicity (2023)
  • 著者名/発表者名: Shinpei Harada1, Daigo Hashimoto, Yumika Saito, Toru Miyajima, Wenyu Li, Hajime Senjo, Zixuan Zhang, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Takanori Teshima
  • 学会等名: 65th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [備考] 北海道大学血液内科 造血幹細胞移植・免疫療法グループ
  • URL: https://www.hokudai-hematology.jp/research/basic/02/
• [産業財産権] フェロトーシス阻害剤を用いたキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞における過酸化脂質の低減方法 (2023)
  • 発明者名: 豊嶋 崇徳, 橋本 大吾, 原田 晋平
  • 権利者名: 豊嶋 崇徳, 橋本 大吾, 原田 晋平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2023-188044